Низкий сердечный выброс при ЦКМ в условиях спонтанного бактериального перитонита также повышает риск развития гепаторенального синдрома (ГРС).


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Содержание
Г.У. Овашкин
гдерные рецепторы и патология печен
Шасть 1-я
Мекции и обзоры
Э.Х. Баринов, П.О. Сулаева
Дастроинтестинальные миофибробласты
– роль в регуляции физиологической
активности и репарации желудочно-кишечного тракта
С.О. Наммаев, Б.Н. Ларимова, У.Э. Ольясова, Б.è. Цасаев
Чирротическая кардиомиопатия
Ж.Б. Хедосьина, Н.Г. Наевская
Ррименение урсодезоксихолевой кислоты при неалкогольном и алкогольном
Пригинальные исследования
О.в. Рирогова
Скрининговое обследование больных диффузными заболеваниями печени
Оациональная школа гастроэнтерологов, гепатологов
Пбмен опытом
Б.Б. èептулин, Н.Б. Гизе-Црипунова
Современные возможности
применения препаратов висмута в гастроэнтерологии
в.П. èульпекова
Лисломолочные бактерии: роль в регуляции кишечной перистальтики
Б.Г. Мапшин, О.О. Локина, Н.Г. Наевская, О.Б. Соколина, Г.У. Овашкин
Саркоидоподобная реакция у пациентки с
Оовости колопроктологии
С.О. Оаврузов, С.Б. Ббдужаппаров, Б.С. Оаврузов
Оизкие и ультранизкие анастомозы в сочетании с различными вариантами
лимфодиссекции при хирургическом лечении рака прямой кишки
Сезюме диссертаций: информация из ГБЛ Сосси
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Соntents
V.T. Ivashki
Nuclear receptors and liver disease
(the Part 1)
The lectures and reviews
E.F. Barinov, O.N. Sulayev
Gastrointestinal myofibroblasts: role in regulation of physiological activity
and reparation of gastro-intestinal tract
S.N. Mammayev, A.M. Karimova, T.E. Il’yasova, A.Sh. Khasaye
Cirrhotic cardiomyopathy
Ye.A. Fedos’ina, M.V. Mayevskay
Application of ursodeoxycholic acid at non-alcoholic and alcohol-induced
Original investigations
I.V. Kozlova, Ye.V. Graushkina
Clinical features and diagnostic criteria of diseases of esophagogastroduodenal zone
in patients with gallstone disease after cholecystectomy
I.Yu. Pirogov
Screening investigation of patients with diffuse liver diseases
National college of gastroenterologist, hepatologist
M.A. Evseyev, I.M. Klishi
Antisecretory treatment efficacy by proton pump inhibitors at gastroduodenal
ulcer bleedings
Exchange of experience
A.A. Sheptulin, M.A. Vise-Khripunov
Modern potential
of of bismuth in gastroenterology
Yu.O. Shulpekov
Fermented-milk bacteria: role in intestinal peristalsis regulation
A.V. Lapshin, N.I. Kokina, M.V. Mayevskaya, I.A. Sokolina, V.T. Ivashki
Sarcoid-like reaction at the patient with chronic hepatitis C on a background
of antiviral therapy
News of coloproctology
S.N. Navruzov, S.B. Abduzhapparov, B.S. Navruzo
Low and ultra-low anastomoses in combination to various variants of lymph
node dissection in rectal cancer
A.M. Kuzminov, Yu.Yu. Chubarov, A.A. Tikhonov, Sh.T. Minbayev, V.Yu. Koroli
Circular mucosal and submucosal resection of low-ampullary region
of the rectum (stapled hemorrhoidopexy) at treatment of chronic hemorrhoids
Thesis abstracts: information from the Higher attestation commission
, 20
Состав редакционной коллегии
и редакционного совета журнала
Production Manager
Editorial Manager
(E-mail: editorialуgastro-j.ru)
Editorial board
O.M. Drapkina
deputy editor-in-chief
deputy editor-in-chief
I.G. Nikitin
P.V. Tzar’kov
deputy editor-in-chief
O.S. Shifrin
Editorial council
Длавный редактор
Осполнительный директор проекта
Птветственный секретарь
(Эл. почта: editorialуgastro-j.ru)
Седакционная коллегия
П.Н. Драпкина
зам. главного редактора
зам. главного редактора
О.Д. Оикитин
Р.Г. Чарьков
зам. главного редактора
П.С. èифрин
Седакционный совет
Бвббèéбаèé ЧгаЭСб
ÃСбвавнЭвЦавбвФèè,
ÃЦгСввбвФèè,
»вбвгававвбвФèè
3
ППП -Оздательский дом
Рериодичность издания:
1 раз в 2 месяца
3000 экз.
Родписной индекс:
73538
Зурнал зарегистрирован
Ломитетом СХ по печати
15.12.1994 г.
(Сегистрационный № 013128)
Онформация о журнале
находится в Онтернете
на сайтах
119146, г. Носква, а/я 31,
Соссийский журнал
гепатологии, колопроктологии
Эл. почта
Зурнал входит в Реречень
ведущих научных журналов
и изданий ГБЛ Нинистерства
образования и науки Соссии,
в которых должны быть опуб
ликованы основные научные
результаты диссертаций
соискание ученой степени
доктора наук
Ререпечатка материалов
только с разрешения
главного редактора и издателя
Птветственность за достовер
ность рекламных публикаций
несут рекламодатели
Соссийский журнал
Russian оournal of
Gastroenterology,
Hepatology,
Coloproctology

, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
УДК 616.36-092
вгдпмюд пдхдоснпю з огснкнвзю одцдмз
Чгрсы 1-ю
Б.С. Ибгчйзм
(Мнрйнбрйгю лдгзхзмрйгю гйггдлзю зл. И.М. Сдцдмнбг)
Овашкин Гладимир Урофимович
– академик СБНО, доктор медицинских наук, профессор, директор клиники про
педевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. Г.Ц. Гасиленко, заведующий кафедрой пропе
девтики внутренних болезней ДПФ ГРП ННБ им. О.Н. Сеченова Сосздрава; контактная информация для переписки:
v.ivashkinуgastro-j.ru; 119991, г. Носква, ул. Рогодинская, д. 1, стр. 1, Ллиника пропедевтики внутренних болезней,
гастроэнтерологии и гепатологии им. Г.Ц. Гасиленко ДПФ ГРП ННБ им. О.Н. Сеченова Сосздрава
дерные рецепторы
(гС) выступают участ
никами всех важнейших функций печени.
Ро существу печень представляет собой
гигантскую железу, которая производит или при
влекает лиганды этих рецепторов, включая
чные кислоты
(ЗЛ), жирные кислоты, окислен
ные производные холестерина, ксеноби
индукторы метаболизма лекарств и ретиноиды.
гдерные рецепторы в ответ на меняющиеся уров
ни их лигандов реагируют стандартными ком
пенсаторными изменениями экспрессии генов,
направленными на поддержание гомеостаза.
Оаиболее простыми и элегантными примерами
этой функции выступают способность жирных
кислот активировать
пероксисомный пролифера
тор-активируемый рецептор
(PPAR) и индуци
ровать их собственное окисление, а также актива
ция токсическими ксенобиотиками
Ц рецептора
(PXR) или
конститутивного анд
ростанпрегнанового рецептора
(CAR) и индук
ция их собственной детоксикации.
Нногие исследователи полагают, что мы при
ближаемся к окончанию интереснейшего периода
открытий новых ядерных рецепторных лигандов и
определения их первичных функций, однако наше
понимание этих функций, их взаимодействий и
влияний на физиологию и патологию человека
находится лишь на стадии начального формиро
вания. Современная информация о центральной
роли ядерных рецепторов и
(ЛоС)
физиологических функций в печени может стать
основой создания новых эффективных средств
для лечения заболеваний печени.
Уерапевтическими мишенями могут стать вирус
ные гепатиты, воспаление, фиброз, метаболический
синдром, стеатоз печени, холестатические синдро
мы, холангиопатии, желчнокаменная болезнь, рак
(рис. 1). Г каждом из этих клинических сценариев
гС и ЛоС участвуют или как патогенетические,
или как адаптационные составляющие. Достаточно
сказать, что в метаболизме ЗЛ участвуют, по
крайней мере, 5 гС (FXR, PXR, CAR, LXR,
VDR), каждый из которых регулируется разными
желчными кислотами. Шерез гепатоциты прохо
дит большое число разнообразных эндобиотиков,
ксенобиотиков и липидов, которые одновременно
служат в качестве модуляторов гС и ЛоС. Эти же
самые молекулы метаболизируются посредством
продуктов генов, регулируемых гС/ЛоС.
Ллинические наблюдения указывают на то,
что большая группа пациентов достаточно успеш
но адаптируется к своему болезненному состо
янию, тогда как у других этого не происходит.
Родобный факт свидетельствует о наличии у
человека механизмов адаптации преимущественно
в виде нутриционных и генетических составля
ющих. С другой стороны, экспериментальные
исследования прямо указывают на существенную
роль определенных гС и ЛоС в патогенезе болез
ней и на возможность модификации патогенеза
заболеваний печени конкретными регуляторами
гС/ЛоС. Инание механизмов действия модулято
Nuclear receptors and liver disease
(the Part 1)
V.T. Ivashkin
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
ров центральных гС/ЛоС-зависимых путей поз
воляет более предметно анализировать такие клю
чевые проблемы клиники, как прогрессирование
хронических вирусных гепатитов в направлении
фиброза/цирроза или стеатоза в направлении
стеатогепатита, формирование холестаза и цирро
за при холестатических синдромах и холангиопа
тиях и многие другие (рис. 2).
Мдсганкзцдрйзи рзмгпнл
Оеалкогольная жировая болезнь печени
(ОБЗБР) представлена в человеческой популя
ции очень широко и рассматривается в настоящее
время как индикатор метаболического синдро
ма. Ратогенетические механизмы
(ОБСД) полностью не раскры
ты. -Дипотеза двух ударов» (-two-hit hypothesis»)
предполагает начальную фазу прогрессирующего
отложения жира в печени, за которой следует
вторая фаза, характеризующаяся интенсивным
оксидативным стрессом. Пбе фазы в значительной
степени перекрывают друг друга, что существен
но затрудняет дифференциацию специфических
первичных реакций от неспецифических компен
саторных механизмов. Оачальный удар (-initial
hit») включает аккумуляцию в печени
жирных кислот
(СЗЛ) из различных источни
ков: СЗЛ жировой ткани, вышедшие в плазму
крови; СЗЛ гидролизированных хиломикронов,
поступающих из кишечника; СЗЛ, синтезируе
de novo
из углеводов. Оарушение окисления
жирных кислот в митохондриях и пероксисо
мах также может быть причиной их накопле
ния в печени. Бккумуляция жира может быть,
кроме того, результатом нарушения секреции
липопротеинов очень низкой плотнос
(МРПОР). Секреция триглицеридов печени
требует сбалансированного соотношения фосфо
липидов и апопротеинов (например, апоГ), и неа
декватное поступление данных элементов может
нарушить секрецию триглицеридов. Лаждый из
этих процессов очень тонко регулируется на
различных уровнях и включает активацию специ
фических гС, таких как PPAR, LXR или SPEBP
(A. Vidal-Puig, 2009).
Г последнее время исследователей привлека
ет концепция ограничения или лимита обюема
увеличения жировой ткани как фактора, сопря
гающего ожирение с метаболическим синдро
мом и ОБЗБР. Совершенно очевидно, что для
развития ожирения необходим положительный
баланс энергии, возникающий при несбаланси
рованном избыточном потреблении пищи и недо
статочном расходе энергии. Пднако с меньшей
долей вероятности можно предположить, что
сохраняющегося положительного энергетическо
го дисбаланса становится основным фактором в
развитии ОБЗБР. Г рамках еще одной концеп
ции рассматривается значение отличий наборов
гС, экспрессируемых в печени здоровых лиц
и пациентов с ОБЗБР. Г частности, разви
тию ОБЗБР может способствовать избыточная
индукция липидами в печени генетических про
грамм первичной жировой ткани. Уакая возмож
ность показана на примере изоформы ядерного
рецептора PPAR
2, которая в физиологических
условиях экспрессируется только в белой жиро
вой ткани, но при положительном энергетическом
балансе индуцируется эктопически в печени, что
способствует аккумуляции жира.
Рривлекает внимание концепция, учитываю
щая значение специфических типов липидов в
развитии метаболических отклонений в печени, в
частности резистентности к инсулину. Оапример,
увеличение содержания триглицеридов может
отражать повышение липидной нагрузки и, сле
довательно, рассматриваться как положительный
адаптационный процесс, повышающий буферную
емкость печени в отношении накопления энергии
в менее токсической форме. Дополнительный
вклад в понимание сущности ОБЗБР может
быть получен при изучении роли транскрипци
онных факторов LXR, SREPS и PPAR, контро
лирующих баланс между липогенезом
de novo
в
печени и окислением жирных кислот, регулируе
мым малонил ЛоБ.
Иа последние 5 лет в значительной мере пере
осмыслена роль желчных кислот, и стало очевид
Рзр. 1. Рнкы лнгткюснпнб югдпмюф пдхдоснпнб (вР)
з йнпдвткюснпнб (КнР) лнвтс бюонкмюсы пгжмнна
пгжмюд ьмгназнсзйз, йрдмназнсзйз, кзозгю. асз
лнкдйткю лдсганкзжзптэсрю онрпдгрсбнл опнгтй
хзз пдвткзптдлюф вдмнб. айродпзлдмсгкымюд зрркд
гнбгмзю опюлн тйгжюбгэс мг ртшдрсбдммтэ пнкы
нопдгдкдммюф вР з КнР б огснвдмджд анкджмди з мг
бнжлнемнрсы лнгзузйгхзз огснвдмджг жганкдбгмзи
одцдмз нопдгдкдммюлз пдвткюснпглз вР/КнР.
SERM – рдкдйсзбмюд лнгткюснпю ьрспнвдмнбюф
пдхдоснпнб; HDAC – гдгхдсзкгжю взрснмнб;
ER – ьмгнокгжлгсзцдрйзи пдсзйтктл
Мгегдмвазхг живнещмикх ER
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
ным, что помимо их доказанного участия в абсор
бции пищевых жиров и поддержании гомеостаза
холестерина они выполняют функцию биологичес
ких сигнальных молекул. Рервые предположения
о такой роли появились, когда был выявлен факт
контроля желчными кислотами собственного син
теза в печени посредством обратного ингибирова
ния ядерного
фарнезоидного Ц рецептора
(FXR)
и ядерного
короткого гетеродимерного парт
нера
(SHP; short heterodimer partner) – Л.
Lu
и соавт., 2000. Далее было продемонстрировано,
что ЗЛ угнетают в печени продукцию тригли
церидов и МРПОР посредством активации сиг
нальных путей тех же самых ядерных рецепторов.
Сигнальная роль желчных кислот помимо их вли
яния в рамках кишечно-печеночной оси проявля
ется и тем, что они на системной основе повышают
расход энергии посредством повышения содер
жания трийодтиронина в бурой жировой ткани и
скелетных мышцах. Уем самым они препятствуют
развитию ожирения и тканевой резистентности
к инсулину (Н. Watanabe и соавт., 2006). Этот
эффект опосредуется ядерным рецептором TGR5,
сопряженным с G-белком, который, активируясь
под влиянием желчных кислот, стимулирует про
дукцию
циклического БНХ
(цБНС) и активность
энзима дейодиназы 2-го типа.
Рриведенные наблюдения составляют прямые
доказательства, что желчные кислоты выполня
ют важные функции и за рамками
кишечно-печеночной оси и действуют
как системные метаболические интег
раторы (K.
Schoonjans, о.
Auwerx,
2009). Г
энтероэндокринных клетках
TGR5 ассоциирован с опосредуемой
желчными кислотами секрецией
глю
кагон-подобного пептида 1
(GLP-1;
glucagon-like peptide). GLP-1 пред
ставляет собой инкретин со значитель
ной антидиабетич
ской активностью
вследствие его способности повышать
функцию панкреатических Г-кле
ток. Эти данные указывают на роль
TGR5 не только в поддержании энер
гетического баланса, но и в контроле
гомеостаза глюкозы. Жсли подытожить
вышесказанное, то локус TGR5 может
рассматриваться как важный регион
генома в поддержании нормального
функционирования панкреатических
Г-клеток и как привлекательная потен
циальная мишень для лечения сахар
ного диабета 2-го типа.
SHP (NROB2), представляющий
ство ядерных рецепторов,
участвует в биологической регуляции
нескольких важных функций печени.
Хункциональный или структурный
дефицит SHP приводит к уменьшению
содержания липидов в печени и тормозит раз
витие стеатоза, вызываемого недостаточностью
лептина (L.
Wang, 2009). SHP регулирует липид
ный гомеостаз печени путем контроля баланса
таких процессов, как экспорт, импорт, синтез и
окисление липидов. С другой стороны, продол
жительное выключение функции SHP ускоряет
прогрессирование гепатомы в эксперименте, что
сопровождается ускорением пролиферации гепа
тоцитов и угнетением их апоптоза. SHP рассмат
ривают в качестве репрессора транскрипции регу
лятора клеточного цикла циклина D1 и активато
ра апоптоза посредством прямого взаимодействия
с митохондриями. Г целом SHP может занимать
важное место в регуляции клеточного роста и
апоптоза и, следовательно, в определении ини
циации развития гепатоцеллюлярной карциномы.
Ое исключено, что SHP и другие гС окажутся
ключом к пониманию ожирения как фактора
риска различных форм рака органов желудочно-
кишечного тракта и печени.
Мдсганкзжл, бнрогкдмзд з
Речень играет ведущую роль в поддержании
энергетического гомеостаза, особенно в ситуациях
с резко меняющейся доступностью нутриентов.
Пна синтезирует гликоген и жирные кислоты в
периоды нутритивной обеспеченности и произво
Рзр. 2. Б жгбзрзлнрсз нс рспндмзю внплнмг ртшдрсбтэс гбг сзог
бжгзлнгдирсбзю. Дркз лнкдйткг внплнмг кзонузкымг (мгопзлдп,
рсдпнзгмюд внплнмю), сн нмг лнедс опнмзйгсы цдпдж кзозгмюи
ркни мгптемни лдлапгмю йкдснй-лзчдмди. Дркз лнкдйткг злддс
анкычзд пгжлдпю зкз юбкюдсрю онкюпмни, сн дд опнмзймнбдмзд
бмтспы йкдсйз мдбнжлнемн. Пньснлт гкю кзонузкымюф внплнмнб
пдхдоснпю мгфнгюсрю бмтспз йкдснй-лзчдмди, г гкю взгпнузкымюф
(б снл цзркд гкю одосзгмюф внплнмнб) – б мгптемни лдлапгмд.
Дкю онктцдмзю йкдснцмнвн нсбдсг мг внплнмгкымюи рзвмгк б ркт
цгд взгпнузкымюф лнкдйтк гдирсбтдс бмтспзйкдснцмюи лдфгмзжл
одпдггцз рзвмгкг. Сбюжюбгмзд внплнмг р
пдхдоснпнл змзхззптдс
йгрйгг пдгйхзи, опзбнгюшзф б йнмдцмнл зснвд й зжлдмдмзэ рйнпн
рсз спгмрйпзохзз пдвткзптдлнвн вдмг
ЛгЭнещрвщ мказлдквйрвв Эгзиа
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
дит глюкозу и кетоновые тела в межпищевари
тельные периоды и при голодании.
Хакторы роста фибробластов, FGF15 и FGF21,
характеризуются атипизмом в том отношении, что
они функционируют как эндокринные гормоны и
регулируют активность печени в зависимости от
нутритивного статуса. Пбразование FGF21 инду
цируется в печени в межпищеварительный период
пероксисомным пролифератор-активируемым
(PPAR
). Г свою очередь, FGF21
стимулирует в печени окисление жирных кислот,
кетогенез и глюконеогенез. Рри блокаде продук
ции FGF21 существенно уменьшается поток суб
стратов по этим метаболическим путям. FGF21
угнетает рост клеток и тканей, подавляет жен
скую репродуктивную функцию и способствует
развитию торпора (органическая и психическая
анергия) на фоне кратковременной гипотермии.
Г целом регуляторно-метаболический путь с
участием PPAR
– FGF21 играет важную роль
в инициации и координации системного ответа
на голодание. Гместе с тем родственный гормон,
FGF15, выступает как важный постпрандиальный
гормон. Синтез FGF15 индуцируется в тонкой
кишке гС желчных кислот FXR. Далее FGF15
поступает в системную циркуляцию и действует
как фактор, угнетающий синтез ЗЛ и стимули
рующий наполнение желчного пузыря желчью.
Пдновременно FGF15 ингибирует в печени окис
ление желчных кислот и глюконеогенез. Г целом
можно считать, что FGF21 и FGF15 реципрокно
регулируют липидный и углеводный метаболизм
в печени в ответ на изменения нутритивного ста
туса (S. Kliewer, D. Mandelsdorf, 2009).
Биология гС стеллатных клеток – ключевых
эффекторных клеток в фиброгенном ответе пече
ни на хроническое повреждение представляет
собой важную область исследований. Пбращает
на себя внимание варьирующая экспрессия гС.
Роследние могут экспрессироваться как в стел
латных клетках в здоровой печени, так и в
активированных миофибробласт-подобных стел
латных клетках в случае активного фиброгенеза
в поврежденном органе. Ррототипом такой вариа
бельности служит ядерный рецептор PPAR
экспрессия которого последовательно уменьша
ется в процессе активации стеллатных клеток.
Фгнетение экспрессии PPAR
ассоциировано с
нарастанием профиброгенного действия активи
рованных стеллатных клеток в связи с повышен
ной активностью транскрипционных факторов,
например БС-1. Данный фактор регулирует клю
чевые профиброгенные гены – проколлаген 1 и
TIMP-1. Более того, угнетение активности PPAR
коррелирует с переходом стеллатных клеток
из -адипогенного» в -фиброгенный» фенотип.
соответствии с изложенным индуцируемая
экспрессия PPAR
в активированных стел
латных клетках сопровождается угнетением экс
прессии марк№ров активации и восстановлением
способности аккумулировать ретиниловые эфиры
(M. Pinzani, 2009).
Оа экспериментальных моделях показано, что
введение синтетических лигандов PPAR
, таких
как тиазолидиндионы, приводит к угнетению
фиброгенной активности стеллатных клеток, но
только в том случае, если лиганд вводился одно
временно с причинным фактором повреждения
печени. Оаоборот, эффекты влияния синтети
ческих лигандов PPAR
на сформировавшийся
фиброз оказались очень скромными или отсутс
твовали вовсе. Данный факт подтверждает нали
чие низкой остаточной экспрессии указанного
ядерного рецептора в активированных фиброген
ных клетках и подчеркивает возможность огра
ниченного применения этого класса препаратов в
качестве антифибротических средств в клиничес
кой практике.
Жще один гС – FXR – в последнее время при
влекает пристальное внимание исследователей.
FXR имеет прямое отношение к секреции желчи,
метаболизму липидов и углеводов. Г эксперимен
те показано, что стимуляция стеллатных клеток
синтетическими агонистами FXR сопровождает
ся рядом антифиброгенных реакций, включая
восстановление экспрессии и фун
ции PPAR
отличие от PPAR
экспрессия FXR значительно
возрастает в период активации стеллатных клеток,
что позволяет рассматривать путь регуляции FXR
как потенциальную мишень предупреждения и
лечения фиброза печени. Родтверждением этому
служит то, что в человеческих активированных
стеллатных клетках экспрессия FXR очень низка
или полностью заблокирована.
Речень постоянно или эпизодически подвер
жена воздействию химических агентов, таких
как ацетаминофен (парацетамол) и алкоголь.
Г экспериментах на -нокаутных» животных
показано, что цитохром С450 и некоторые гС
определяют масштаб и глубину повреждений
печени после воздействия различных химических
веществ. Оапример, выключение гена цитохро
ма С4502е1 повышает резистентность печени
к токсическим эффектам
четыреххлористого
(CCl
), ацетаминофена и других низко
молекулярных токсических соединений, многие
из которых обнаруживаются в индустриальных
стоках. CYP2Ж1 служит ключевым фактором
в метаболической трансформации этих компо
нентов в активные электрофильные соединения,
которые ковалентно связываются с клеточными
макромолекулами. Гыключение экспрессии гС
PPARb повышает чувствительность печени к воз
действиям CCl
и азоксиметана, а выключение
делает животных более восприимчивыми
к хроническому алкоголь-индуцированному пов
реждению печени и ускоряет развитие цирроза.
Бктивация ядерного рецептора PXR защищает
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
печень от токсических эффектов
(МЦЛ), но потенцирует токсичность
ацетаминофена посредством механизма, включа
ющего индукцию CYP4503Б и конююгированных
Хакторы, вызывающие инфекцию и воспа
ление, как правило, индуцируют немедленные
и нередко значительные отклонения в синтезе
печенью большого числа протеинов. Иа послед
ние 30 лет опубликованы результаты многочис
ленных исследований, в которых анализируются
изменения концентраций и степени токсичности
лекарственных препаратов, вызывающих воспа
ление. Это обусловлено в большинстве случаев
нарушениями метаболизма и образованием белок-
связанных комплексов в плазме. Гместе с тем в
последние годы становится все более ясным, что
воспалительный ответ включает и изменения в
экспрессии различных транспортеров лекарств.
Нембранные транспортные протеины играют важ
ную роль в абсорбции, распределении и клиренсе
различных лекарственных препаратов, токсинов
и продуктов их метаболизма. Г частности, неко
торые С-гликопротеиновые (PGP) транспортеры
БУС-связывающей системы, протеины, ассоции
рованные с мультилекарственной резистентнос
тью (MRP), и протеин, резистентный к терапии
рака молочной железы (BCRP; breast cancer
resistant protein), интенсивно экспрессируются на
мембранах защитных барьеров печени, кишки,
гематоэнцефалического барьера и плаценты. Пни
избирательно ограничивают доступ терапевтичес
ких или токсических ксенобиотиков в жизнен
но важные клеточные структуры. Сасстройства
транспортных функций сопровождаются наруше
нием распределения лекарств, изменением их ток
сичности и эффективности. Сазличные активиру
емые ксенобиотиками гС, включая PXR и CAR,
имеют существенное значение в опосредовании
индукции ряда ведущих лекарственных транспор
теров и метаболизма энзимов в ответ на действие
ксенобиотиков и желчных кислот. Фказанные
гС индуцируют транскрипцию, выступая гетеро
димерами в реакциях связывания с
ретиноевой кислоты
(RXR) в промоторной
области этих генов. Рри развитии воспаления
значительно снижается активность участвующих
в метаболизме многих транспортеров и белков,
синтез которых индуцируется вышеперечислен
ными рецепторами. Более того, при воспалении
происходит угнетение экспрессии PXR, CAR,
RXR, а также
гепатоцитарного ядерного фак
тора 4
(HNF4
Гторая часть статьи планируется к опубликованию
в следующем номере журнала.
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
УДК 612.35.08
Ггрспнзмсдрсзмгкымюд лзнузапнакгрсю
пнкы б пдвткюхзз узжзнкнвзцдрйни
гйсзбмнрсз з пдогпгхзз
едктгнцмн-йзчдцмнвн спгйсг
а.Ф. Бгпзмнб, О.Н. Сткгдбг
(Днмдхйзи мгхзнмгкымюи лдгзхзмрйзи тмзбдпрзсдс зл. М. Гнпыйнвн)
Баринов Эдуард Хедорович
– доктор медицинских наук, профессор, академик БО Гè Фкраины, зав. кафедрой гис
тологии, цитологии и эмбриологии Донецкого национального медицинского университета. Лонтактная информация для
переписки: barinoffуdsmu.edu.ua; Фкраина, 83003, г. Донецк, пр. Ольича, 16, Донецкий ОНФ
Сулаева Пксана Оиколаевна
– кандидат медицинских наук, доцент кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии
Донецкого национального медицинского университета
Сгец иббика.
Ккиазаевбвкиаамц икЭазилйгрв
овсглдвг илибгззилмв Эалмкивзмглмвзаецзхп жви
овбкибеалмиа, онздрвизаецзхг лаиглмаа, киец а
чжбквиЭгзгбг в бааваегзвв щбагззхп вгогдмиа
вбзпакуйк-ждфбуйкгк омажоа
(БДН).
Олзиазхг йиеиагзвщ.
Облнавагмлщ жикоиеи
Эвщ, жакдÃкх, влмисзвдв в лмвжнещмикх оикжвкиаа
звщ жвиовбкибеалмиа, вп нсалмвг а оикжвкиаазвв
жвдкизвтв вещ чйвмгеваецзхп лмаиеиахп дегмид,
двзгмвдг йидкиазиЭи чйвмгевщ, азЭвиЭгзгбг, дизм
киег лилнввлмиг йкизврагжилмв. Шмв онздрвв лащ
базх л твкидвж лйгдмкиж лгдкгмикзхп йкивндмиа
жвиовбкибеалмиа, ибкабншувп жиегднех бабаец
зиг жгжбказх, дижйизгзмх жамквдла в оадмикх
килма. Гзмглмвзаецзхг жвиовбкиеалмх щаещшмлщ
йгглжгддгкажв вещ Эеавдвп жвирвмиа БДН, живн
евкншм зггкимказлжвллвш, нсалманшм а живнещрвв
вжжнззиЭи имагма, вЭкащ дквмвсглднш киец а кгйа
карвв чкибвг в щба БДН.
Дешсгахг леиаа:
жвиовбкибеалмх, агенвис
зи-двтгсзхг мкадм, щбах, чкибвв, лгдкгмикзхг йки
вндмх жвиовбкибеалмиа.
Gastrointestinal myofibroblasts: role in regulation of physiological activity
and reparation of gastro-intestinal tract
E.F.Barinov, O.N.Sulayeva
The aim of review
. To analyze organ-specific
features of gastrointestinal myofibroblasts, functional
properties, role in embryogenesis and healing of ulcers
gastro-intestinal tract
(GIT).
Original positions
. Morphology, markers, origin
and stimulators of development of myofibroblasts, their
involvement in formation of microniche for epithelial stem
cells, kinetics of tegmental epithelium, angiogenesis,
control of vascular permeability is discussed. These
functions are related to wide spectrum of myofibroblast
secretory products, producing molecules of basal
membrane, components of matrix and growth factors.
Intestinal myofibroblasts are pacemakers for smooth
myocytes of GIT, they modulate neurotransmission,
participate in modulation of immune response, playing
a critical role in reparation of erosions and ulcers of
Key words
: myofibroblasts, gastro-intestinal tract,
ulcers, erosions, secretary products of myofibroblasts.
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
аживление дефектов стенки
желудочно-
кишечного тракта
(ЗЛУ) – эрозий, язв
– представляет собой сложный процесс,
направленный на ликвидацию повреждения. Жго
хронология и конечный исход зависят от эффек
тивности реализации последовательных фаз,
включая альтерацию и сосудистую реакцию,
воспаление, ангиогенез, пролиферацию и диф
ференцировку клеток с закрытием дефекта гра
нуляционной тканью, контракцию краев дефекта
и эпителиальную реституцию, завершающуюся
ремоделированием внеклеточного матрикса с при
обретением дефинитивного паттерна межткане
вых отношений [3, 10, 30]. Рри этом репаратив
ные процессы, с одной стороны, жестко связаны
с характером течения воспаления, а с другой,
детерминируют сроки восстановления структур
ного гомеостаза и барьерных свойств
(СП) [5, 34].
Оесмотря на то, что репаративную регенера
цию при ульцерогенезе считают стереотипным
процессом, описанным в многочисленных отечес
твенных и зарубежных публикациях [2, 7, 10],
на сегодняшний день, по-прежнему, ряд вопросов
остается открытым. Оапример, неясно, наруше
ние работы каких клеток играет ведущую роль в
детерминации неэффективной репарации тканей,
заведомо обладающих высоким регенераторным
потенциалом. Среди прочих причин ключевым
фактором дизрегенерации считается нарушение
процесса формирования грануляционной ткани
[11]. Же развитие характеризуется не только
образованием новых клеточных коопераций, но и
появлением уникальной клеточной линии – мио
фибробластов, считающихся главными эффек
торными клетками грануляций и стимуляторами
эпителиальной реституции [9, 15, 32].
Норфологически миофибробласты были иден
тифицированы более 100 лет назад. Оо лишь
недавно установлена роль этого семейства клеток
в паракринной регуляции фундаментальных био
логических процессов [10, 20]. До сих пор мало
известно об органоспецифических особенностях
биологии гастроинтестинальных миофиброблас
тов, возможностях регуляции количества и актив
ности этой клеточной линии при заживлении
язвенных дефектов СП, что и определило цель
настоящего обзора.
Бзнкнвзю лзнузапнакгрснб
Л семейству миофибробластов традиционно
относят разновидность стромальных клеток мезен
химного происхождения, классическим марк№ром
которых является
-актин гладких миоцитов
-SНБ) [20]. Лроме того, миофибробласты экс
прессируют мышечный миозин, что определяет
контрактильные свойства этих клеток. Для диф
ференциальной диагностики с гладкими миоцита
ми используют антитела против c-kit, экспрессию
которого связывают с высокой чувствительностью
данной популяции клеток к фактору
– СЛ (SCF) [34]. Для идентифика
ции миофибробластов используются также менее
известные, но специфические молекулы клеточ
ной адгезии – ПГ-кадгерин и Thy-1 [26].
Норфологически миофибробласты представ
ляют собой звездчатые клетки с активным ядром.
Г цитоплазме развиты гранулярная эндоплазма
тическая сеть и комплекс Дольджи. Фникальной
особенностью является степень развития и орга
низация цитоскелета, представленного пучками
параллельно расположенных микрофиламентов,
получивших название стрессорных волокон. Г
составе помимо цитоплазматического
-актина
присутствует также
-SНБ, количество которо
го прямо пропорционально локальному уровню
трансформирующего фактора роста
(TGF
[11]. Родобно микрофиламентам гладких миоци
тов, стрессорные волокна фиксируются к плот
ным тельцам цитоплазмы и плазмолеммы [21,
Царактерно, что миофибробласт работает не
как отдельная независимая единица, а как часть
системы, сопряженная с другими клетками и
элементами матрикса. Это связано с особеннос
тями контактов миофибробластов между собой
и с
внеклеточным матриксом
(ГЛН). Уак,
отростки соседних клеток связаны между собой
с помощью
щелевидных соединений
, что обес
печивает формирование единой сети [20, 21].
Лроме того, миофибробласты активно регис
трируют сигналы из внеклеточной среды пос
редством специализированных и уникальных по
своей организации контактов – фибронексусов.
Г условиях
in vitro
аналогами этих контактов
являются крупные суперзрелые зоны фокальной
адгезии (supermature focal adhesions). Оа молеку
лярном уровне эти участки соответствуют зонам
экспрессии ПГ-кадгерина (известного также как
кадгерин-11) – трансмембранного рецептора адге
зии, связанного с цитоплазматической стороны с
пучками микрофиламентов [26]. Рротяженность
таких зон адгезии зависит от ригидности ГЛН
и, в свою очередь, лимитирует силу натяжения,
стрессорными волокнами
, фик
сированными к плотным тельцам [31].
Озменение давления и химического состава
ГЛН (например, при ферментной деградации
плазминогеном) ведет к активации механо-сенси
тивных ионных каналов [21]. Это сопровождается
входом Са
, что вызывает деполяризацию плаз
молеммы миофибробластов, сокращение и пере
дачу сигналов по сети миофибробластов. Лроме
того Са
является универсальным мессенджером,
активирующим такие трансдукторы, как проте
инкиназа С и р38-НБСкиназа [25]. Роследняя
активируется также при стимуляции интегрин-
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
опосредованной стрессовой перцепции. Л этому
ведет потеря связи с лигандом
1 интегрина,
цитоплазматический домен которого посре
винкулина, паксиллина и тензина связан со
стрессорными волокнами [22]. Ростулируется
также важное значение киназы, ассоциированной
с зонами фокальной клеточной адгезии Fak (focal
adhesion kinase), обеспечивающей тирозиновое
фосфорилирование белков цитоскелета и ряда
трансдукторов [16]. Г конечном итоге, основная
роль цитоскелета миофибробласта сводится к
механотрансдукции и формированию биохими
ческих сигналов при участии тирозинкиназного и
тирозинфосфатазного сигнального пути. Б завер
шающим звеном трансдукции является активация
р38-НБСкиназы, ведущая к усилению экспрессии
факторов роста и секреторной активности мио
фибробластов [21, 31].
Ллассические представления о природе мио
фибробластов базируются на возможности их
образования из разных источников. Лаждая из
линий прогениторов обладает уникальным набо
ром антигенов на своей поверхности, позволяю
щим идентифицировать эти клетки и -отслежи
вать» их судьбу. Оа различных моделях острого
повреждения ЗЛУ показано, что альтерация
сопровождается мобилизацией эндогенных кост
номозговых СЛ, инкорпорация которых в зону
повреждения обеспечивает восстановление ткане
вых дефектов. Псновополагающими индуктора
ми мобилизации являются колониестимулирую
щие факторы – ЛСХ-Д, ЛСХ-ДН, вызывающие
выход в периферическую кровь широкого спек
тра стволовых клеток и клеток-предшественниц
– гемопоэтических, стромальных, эндотелиаль
ных [5, 26]. Стратегия стимуляции эндогенных
СЛ рассматривается сегодня как перспективный
инновационный метод стимуляции заживления
язвенных дефектов в ЗЛУ, однако требует тща
тельного теоретического обоснования и экспери
ментальной апробации. Ллючевым источником
de novo
линии миофибробластов
считается стромальная костномозговая СЛ, выде
ленная из периферической крови и описанная
циркулирующий фиброцит
(ЧХ), экс
прессирующий CD45, CD34, CXCR4 и коллаген
I типа
Фсловием участия ЧХ в репарации является
не только мобилизация из костного мозга, но и
успешная реализация процесса хоминга, обеспе
чивающегося за счет адгезии и миграции клеток
в зону повреждения [21]. Пднако парадокс ЧХ
заключается в том, что данный вид предшест
венников является источником пополнения пула
как миофибробластов, так и классических фибро
бластов. Уо есть дифференцировка ЧХ может
происходить в разных направлениях. Героятно,
локальные факторы являются ведущими в детер
минации и дифференцировке ЧХ.
Этот вопрос тем более интересен, что
образование миофибробластов при пов
реждении может происходить из предсу
ществующих фибробластов
[11]. Рроцесс
активации дифференцировки фибробластов в
миофибробласты происходит под влиянием цито
кинов, продуцируемых локально клетками воспа
ления, резидентными клетками соединительной
ткани, например при его опухолевой трансформа
ции, а также при изменении химического состава
матрикса [3, 34, 36]. Рроцесс дифференцировки
фибробластов в миофибробласты является двух
Рервый этап
включает образование
клетки-предшественницы – прото-миофиброблас
та, марк№ром которого является временно экс
прессируемый N-кадгерин, – для заселения зоны
повреждения [26]. Эта клетка имеет миграцион
ный фенотип за счет
de novo
развития сократи
тельных пучков цитоскелета. Г условиях
in vivo
эти стрессорные волокна представлены главным
-цитоплазматическим актином и гене
рируют относительно слабые силы натяжения
(тракции). Уакие активированные фибробласты
(прото-миофибробласты) формируются под дей
ствием стресса разной природы (механического,
осмотического, оксидативного, дизрегуляторно
го) [23].
Гторой этап
дифференцировки пред
полагает превращение прото-миофибробласта в
миофибробласт. Это специфический процесс,
инициируемый активацией генетической экспрес
сии новой программы, марк№ром которой являет
-SMA [25]. Ондуктором этого превращения
считается TGF
, индицирующий прекращение
экспрессии N-кадгерина, активирующий экс
-SMA и ПГ-кадгерина, принимающих
участие в формировании фибронексусов [26].
Оемаловажное значение имеет присутствие в
матриксе фибронектина и фактора растяжения
Ое менее важным источником образования
миофибробластов являются перициты сосудов
микроциркуляторного русла [21]. Эти клетки
расположены в дупликатуре
базальной мем
(БН) гемокапилляров и венул, имеют
развитый актиновый цитоскелет, связаны с эндо
телиоцитами посредством щелевидных контак
тов. Оспользование данного источника предо
пределяет параллельное участие в репаративном
процессе стромальных и эндотелиальных клеток
[11]. Действительно, в ряде работ и собственных
исследованиях доказана солокализация миофибро
бластов с сосудами микроциркуляторного русла,
показана синхронизация активации ангиогенеза
и реакции миофибробластов [10]. Уем более, что
условием включения в репаративный процесс
указанной клеточной линии является дезоргани
зация БН, наблюдаемая при повреждении, акти
вации пролиферации и миграции эндотелиальных
клеток в ходе неоваскуляризации [15].
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Бссоциация миофибробластов с эндотелием
сосудов и их БН в слизистых оболочках опреде
ляет выполнение важнейшей морфогенетической
роли данной линии клетки в новообразовании
и ремоделировании микроциркуляторного русла
зоны повреждения, регуляции сосудистой про
ницаемости. Существует также точка зрения, о
возможности взаимного превращения эндотели
альных клеток в миофибробласты [18]. Фсловием
такой трансформации является длительная экс
позиция с провоспалительными цитокинами –
(50 нг/мл) и ОМ-1
(10 нг/мл) [32].
Бналогичная трансдифференцировка происходит
при развитии фиброза сердца, легких, почек и
печени за счет эпителио-мезенхимальной транс
формации [20, 29]. Рриведенные данные отража
ют не только полиморфность происхождения, но
и непостоянство популяции миофибробластов.
Согласно классическим представлениям, функ
циональная роль мифибробластов состоит исклю
чительно в реализации реакции на повреждение.
Пднако при этом настораживает уникальный
спектр функциональных возможностей и секре
торных продуктов рассматриваемой линии кле
ток. Уак, миофибробласты способны продуциро
вать ряд ключевых компонентов ГЛН, к которым
относятся коллагены I, III, V, VII типов [20].
Доказана возможность продукции миофиброблас
тами также компонентов БН – коллагена IV типа
и ламинина [29]. Лроме того, данная линия кле
ток продуцирует широкий спектр сульфатирован
ных протеогликанов матрикса и БН (в частности,
декорин, перлекан и нидоген), влияющих на
пролиферативные и миграционные способности
клеток соединительной ткани и эпителия [6, 34].
Гажным продуктом секреции миофибробластов
является фибронектин и тенасцин-С, экспрессия
которого в физиологических условиях характер
на только для эмбрионального морфогенеза, а в
зрелом организме ассоциирована лишь с репара
тивным процессом [3, 35]. Уенасцин-С привле
кает фибробласты и, как и фибронектин, стиму
лирует их дифференцировку в миофибробласты
при повреждении. Ромимо компонентов ГЛН
миофибробласты продуцируют также множес
(ННС) и их тканевых
ингибиторов (УОНС), играющих существенную
роль в ремоделировании матрикса, регуляции
миграционной активности клеток, канцерогенезе
[7, 13]. Среди ННС миофибробластов извес
тны: коллагеназы (ННС-1, ННС-8, ННС-13,
ННС-18), желатиназы (ННС-2), стромелизин
(ННС-3, ННС-7, ННС-10, ННС-11), эластаза
(ННС-12), мембранные типы (ННС-14, 15, 16,
17, 24, 25) и другие (ННС-19, 20, 23, 26, 27, 28)
[17, 21, 34].
Г реализации репарации и эпителиальной
реституции ведущую роль играет продукция
миофибробластами уникального спектра регу
ляторов, включая эпиморфин, простагландины,
оксид азота, трансформирующие факторы роста
(TGF) – TGF
, TGF
, эпидермальный фактор
роста (EGF), кислый и основной факторы роста
фибробластов (
FGF и
FGF), фактор роста
гепатоцитов (HGF), фактор роста кератиноцитов
(KGF), инсулиноподобный фактор роста ILGF-I
[20, 21]. Друппу веществ, продуцируемых мио
фибробластами, и регуляторов, контролирующих
этот процесс, можно пополнять бесконечно, одна
ко это не приблизит нас к пониманию механизмов
заживления язвенных дефектов в ЗЛУ и фено
мену дизрегенерации. Рри анализе заживления
дефектов СП важно помнить о том, что эффек
тивная репарация предусматривает не только
заполнение матриксом дефекта стенки ЗЛУ и
эпителизацию поверхности, но и восстановление
пространственной организации микроциркуля
торного русла, архитектонику клеток и ГЛН,
органо- и тканеспецифическую дифференцировку
эпителиоцитов и воссоздание рельефа слизис
той оболочки, уникального для разных отделов
ЗЛУ. Идесь мы подходим к эпицентру настоя
щего обзора – постулату о наличии постоянных
(резидентных) миофибробластов, являющихся
хранителями генетической программы паттерна
развития органа или его части.
Рнкы лзнузапнакгрснб
б унплзпнбгмзз лзйпннйптедмзю
гкю ьозсдкзгкымюф рсбнкнбюф
йкдснй ЖКС
Г качестве отправной точки в обсуждении дан
ной концепции приведем результаты блестяще
го исследования B.
Haffen, выполненного более
лет назад и открывшего уникальные свойства
миофибробластов ЗЛУ [21]. Фченый продемон
стрировал, что интестинальные миофибробласты,
выделенные из собственной пластинки СП, как и
клетки интестинальной мезенхимы, индуцируют
развитие энтодермы. Омплантация клеток линии
типичных циркулирующих фиброцитов (выде
ленных из периферической крови или костного
мозга) в фетальную энтодерму приводила к фор
мированию глубоких крипт за счет усиления про
лиферации эпителия. Г отличие от этого, культи
вирование кишечной энтодермы с миофиброблас
тами вело в большей мере к дифференцировке,
чем к пролиферации эпителиоцитов – энтодерма
формировала ворсинки с дифференцированными
энтероцитами, эндокринными и бокаловидными
Челенаправленные исследования на предмет
присутствия и роли миофибробластов в ЗЛУ
показали наличие нескольких постоянных пулов
этих клеток у здоровых взрослых индивидуу
мов. Г слизистой оболочке органов ЗЛУ мио
фибробласты обнаружены преимущественно в
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
зоне локализации эпителиальных стволовых кле
ток [3, 19]. Сначала были описаны перикрипталь
ные миофибробласты. Иатем аналогичные клетки
обнаружены в желудке, где они формируют
муфту вокруг перешейков желез. Онтересно, что
такая закономерность была предвидена отечес
твенным ученым Г.Д. Даршиным более 70 лет
назад. Ианимаясь проблемами воспалительных и
неопластических заболеваний желудка и кишки,
Даршин предположил, что зоны расположе
ния эпителиальных СЛ – дно желудочных ямок/
перешейков желез и дно кишечных крипт
– окру
жены уникальными клетками соединительной
ткани, обеспечивающими контроль их самопод
держания, пролиферации и дифференцировки в
определенные клеточные типы [2]. Розднее эта
гипотеза была подтверждена и детализирована
благодаря работам в сфере генетики и молеку
лярной биологии, продемонстрировавшим, что
важнейшей клеткой микроокружения стволовой
эпителиальной клетки ЗЛУ является миофибро
бласт [21].
Действительно, доказано, что миофиброблас
ты формируют микронишу для эпителиальных
СЛ, регулируя их самоподдержание, выживание
и пролиферацию [10]. Пни обеспечивают нечувс
твительность к антиростовым сигналам и облада
ют способностью блокировать апоптоз. Данный
феномен связывают с продукцией миофибро
бластами специфического спектра регуляторов
(факторов роста и сигнальных молекул), включая
фактор роста гепатоцитов, фактор роста кера
тиноцитов, другие сигнальные молекулы (APC,
Tcf-4, Cdx-1, Cdx-2), играющие важную роль в
биологии СЛ [3].
Лроме того, миофибробласты оказывают сти
мулирующее влияние на пролиферацию прогени
торов покровного эпителия в ответ на поврежде
ние, что создает условия для активного участия
миофибробластов в заживлении дефектов СП,
стимулируя процесс эпителиальной реституции.
Хакторы, принимающие участие в реституции:
HGF, KGF (FGF-7, FGF-10), CXCL-12 (stromal
derived factor 1
), простагландины [21]. Рри этом
между эпителием и миофибробластами формиру
ются уникальные взаимодействия, основанные
на взаимной индукции. Уак, миофибробласты
продуцируют HGF, KGF, тогда как рецепторы
к ним (c-met – к HGF и FGFRIIIb – к KGFs)
экспрессируются исключительно в эпителиаль
ных клетках [9]. С другой стороны, TGF
и
трефоиловые пептиды, вызывающие активацию
миофибр
бластов, продуцируются эпителиаль
ными клетками [5]. Благодаря таким взаимо
действиям миофибробласты являются мощными
стимуляторами пролиферации прогениторных
клеток эпителия, обеспечивая ускорение их миг
рации и закрытие дефекта СП (эрозии, язвы)
монослоем эпителиальных клеток. С активностью
миофибробластов связывают также появление
особой клеточной линии, возникающей при уль
церогенезе – ulcer-associated cell lineage [10].
Пднако как меняется количество и расположение
миофибробластов в слизистой оболочке при ост
ром повреждении и развитии хронического вос
палительного процесса, известно мало. Цотя оче
видно, что ответ на данный вопрос и выяснение
механизмов регуляции количественных и качест
венных характеристик миофибробластов помогли
бы раскрыть загадку патогенеза язвообразования
и изыскать пути профилактики прогрессирования
и осложнения язвенного процесса.
Пдирлдййдпмгю гйсзбмнрсы
Ромимо группы миофибробластов, располо
женных в презумптивных зонах СП желудка
и кишки в ассоциации со стволовыми клетка
ми эпителия, и репаративного пула, временно
функционирующего при повреждении слизистой
оболочки, в ЗЛУ обнаружены и другие функцио
нальные типы миофибробластов. Более 40 лет
назад Packcal, Kaye и Lane описали наличие в
собственной пластинке толстой кишки прослойки
фибробластов, находящихся в тесной связи с эпи
телием [20]. Бналогичные клетки были найдены в
желудке, тонкой кишке и желчном пузыре. 10
спустя были обнаружены миофибробласты, рас
положенные в мышечной и подслизистой обо
лочках ЗЛУ. Бнализ свойств миофибробластов
разной локализации привел к выделению двух
постоянных популяций –
и
субэпителиальные миофибробласты
(ОНб
и СЭНб). Эти две популяции клеток имеют оди
накового предшественника и существуют в виде
синцития – клетки звездчатой формы связаны в
единую систему с помощью щелевидных соедине
ний [26].
ОНб расположены в подслизистой основе
и мышечной оболочке кишки в ассоциации со
слоем гладких миоцитов. Доказана роль ОНб как
электрических пейсмеккеров, которые контроли
руют подвижность ЗЛУ, и эта концепция была
многократно доказана разными авторами [9, 19,
26]. Царактерно, что ОНб располагаются только
в определенных регионах ЗЛУ. Ллассически
они локализуются в межмышечном простра
между продольным и циркулярными слоями
мышечной оболочки в желудке, тонкой и толстой
кишке. Лроме того, они могут находиться в под
слизистой основе. Хормирование данной попу
ляции клеток происходит при участии фактора
стволовых клеток (SCF). Рлазмолемма этих кле
ток формирует многочисленные кавеолы и богата
рецепторами к многочисленным системным и
локальным регуляторам,
ионными каналами
и
. Пни чувствительны к атриаль
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
ному натрийуретическому пептиду, простаглан
динам, ацетилхолину, гистамину, анги
эндотелину-1 и пр.
Псновной смысл такой специализации заклю
чается не столько в регуляции сократительной
активности клеток, сколько в появлении уни
кальных свойств линии миофибробластов. Уак,
доказано, что ОНб являются пейсмеккерами для
гладких миоцитов мышечной оболочки ЗЛУ.
кишке млекопитающих ОНб генерируют волны
электрической активности с характерной часто
– от 6 до 12 циклов за минуту в зависимости
от сегмента [19]. Это вызвано осцилляциями мем
бранного потенциала за счет меняющейся прово
димости для Са
в связи с активацией и закрыти
ем вольтаж-зависимых Са
-каналов. Лроме того,
миофибробласты могут модулировать прохожде
ние электрических сигналов иной природы, что
обусловлено не только наличием многочисленных
щелевидных соединений между собой и с глад
кими миоцитами, но и способностью модулиро
вать нейротрансмиссию. Лак оказалось, ОНб
расположены между нейральными варикозами и
гладкими миоцитами, что обеспечивает им роль
посредников в нейромышечных взаимодействиях
[26]. ОНб не только отвечают на нейротрасмит
теры, но и сами продуцируют ацетилхолин, оксид
азота, ГОР, БУХ и субстанцию С [20].
Соль миофибробластов в регуляции кишечной
моторики доказана в серии экспериментальных
исследований. Уак, нейтрализация c-kit с помо
щью введения специфических антител (БСЛІІ)
новорожденным мышам приводила к сниже
нию активности мышечной оболочки ЗЛУ. Ое
менее интересные данные получены на мутантной
линии животных со сниженной экспрессией c-kit
[35]. Ф
таких мышей наблюдались нарушения
ритмических сокращений мышечной оболочки
кишки, а также аномалии развития кишечника,
включая мегаколон.
Стаьозсдкзгкымюд лзнузапнакгрсю
– пдвткюснпю гзуудпдмхзпнбйз
спгмронпсмни гйсзбмнрсз йкдснй
Ое менее интересной и специфичной линией
клеток являются СЭНб, расположенные в соб
ственной пластинке вблизи покровного эпителия.
Эти клетки сопровождают систему крипта–вор
синка на всем протяжении. Пни обнаружены
под эпителием в ЗЛУ начиная от пищевода и
заканчивая прямой кишкой [1, 19, 20]. СЭНб
располагаются преимущественно вблизи крипт, в
меньшем количестве у поверхности СП толстой
кишки и в ворсинках тонкой кишки. Гсе они обю
единены в синцитий, расположенный в собствен
ной пластинке, формируя единую систему. Лроме
того, СЭНб контактируют с перицитами сосудов
микроциркуляторного русла. Г зоне таких меж
клеточных соединений выявлены щелевидные и
адгезивные контакты. Фльтраструктурные иссле
дования продемонстрировали наличие также кон
тактов СЭНб с нервными терминалями, содержа
щими синаптические пузырьки [26]. Лроме того,
установлено, что в ответ на освобождение ацетил
холина миофибробласты продуцируют цитопро
тектор, вазодилататор и усилитель продукции
слизи и бикарбонатов – простагландин Ж
[19].
Жсть доказательства того, что субэпителиаль
ные миофибробласты могут мигрировать вдоль
оси крипта–ворсинка. Ох паттерн включает
пролиферацию, миграцию и дифференцировку.
Оспользование меченного [
H]-тимидина у кро
ликов показало, что перикриптальные миофибро
бласты делятся, в течение 2–4 дней мигрируют к
верхушке ворсинок, двигаясь вдоль БН, а затем
исчезают, подвергаясь либо эксфолиации, либо
апоптозу [11]. Рри этом меняются их морфоло
гические характеристики. Уак, перикриптальные
миофибробласты – дискоидной формы, но по
мере движения в ворсинку они становятся звезд
чатыми. Рредполагается, что движущими силами
для миграции миофибробластов являются сигна
лы из эпителия.
Уесным взаимодействиям между эпителием и
миофибробластами кишки способствует и выра
женная структурная ассоциация. Пписаны уни
кальные контакты субэпителиальных миофибро
бластов с базальной мембраной эпителия и эндо
телия. Г ворсинках отростки миофибробластов
связаны, с одной стороны, с сосудистой стенкой,
а с другой – с эпителиальной БН [20]. Базальная
мембрана сосудистого эндотелия, по крайней
мере в верхних
ворсинки, имеет многочислен
ные фенестры, через которые могут проходить
отростки миофибробластов. Ниофибробласты
пронизывают и субэпителиальную пластинку
ретикулярных волокон, которая также содержит
фенестры для миграции лимфоцитов и макрофа
гов. Ниофибробласты формируют на ее поверх
ности отростки в виде ножек, подобно подоцитам
в почечном тельце. Пткрытие данного феномена
послужило основанием для предположений о
роли миофибробластов в транспорте воды и элек
Ромимо этого предполагается роль миофибро
бластов в модуляции дифференцировки эпите
лия посредством факторов роста и компонентов
БН. Роказано, что субэпителиальные миофибро
бласты секретируют коллаген IV типа, декорин,
синдекан, ламинин и нидоген, а также широ
кий спектр гепапрансульфат протеогликанов.
Роследние играют важную роль в эмбриональном
развитии, являясь корецепторами к TGF
и дру
гим представителям гепарин-связанных факторов
роста – VEGF, HGF, ILGF-2, Wnts, Shh, FGF-1,
FGF-2 [21].
Пдним из регуляторов дифференцировки
кишечных энтероцитов являются морфогенети
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
ческие белки кости (ГНС) – ГНС-2 и ГНС-4.
Г эмбриогенезе ГНС-2 и -4 влияют на реализа
цию сигнального пути энтодермального фактора
Hedgehog (Shh, Ihh) в окружающей мезодерме,
регулируя ее развитие. Оа сегодняшний день
предполагается, что Shh не только регулирует
радиальную дифференцировку мезодермы путем
индукции собственной пластинки и подслизистой
основы, но и модулирует (супрессирует) развитие
гладких миоцитов и нейрональных клеток [21,
35]. Г то же время экспрессия ГНС-4 регули
руется эпиморфином, продуцируемым миофибро
Лроме того, модулирующее влияние на разви
тие эпителия оказывают такие компоненты БН,
как декорин и синдекан. Декорин, относящийся
к семейству секретируемых хондроинтин сульфат
протеогликанов, помимо связи с представителями
-семейства и регуляции их биологической
доступности, может взаимодействовать с рецеп
торами к ЖGF, регулируя таким образом проли
феративный ответ эпителиоцитов [20]. Синдекан,
наряду с другими компонентами и факторами
роста, принимает участие в выживании и росте
эпителия. Жго экспрессия находится под контро
лем транскрипционного фактора FoxL1, а воз
действие на эпителиоциты СП ЗЛУ реализуется
путем модификации Wnt-сигнализации [5, 19].
Благодаря таким анатомическим и структур
ным связям, а также широкому спектру морфо
генов СЭНб могут выполнять важную роль в
контроле дифференцировки клеток покровного
эпителия, причем реализация этого процесса
после повреждения носит общие черты с таковой
при эмбриогенезе. Г конечном итоге, парадигма
миофибробластов вписывается в теорию повторе
ния ключевых механизмов эмбрионального гисто
генеза в процессе репаративной регенерации [10].
Пб этом свидетельствуют не только индуктивные
способности, но и продукция миофибробласта
ми таких -сугубо эмбриональных» компонентов
ГЛН, как тенасцин.
Рнкы лзнузапнакгрснб
б лнпунвдмджд ЖКС
Детальное изучение роли миофибробластов в
эмбриональном развитии показало, что эти клет
ки являются активными и специфическими участ
никами морфогенеза пищеварительного канала.
Сазвитие слизистой оболочки кишки включает
два этапа: 1) органогенез (морфогенез), во время
которого происходит взаимодействие между энто
дермой и мезенхимой с формированием трубки с
разными регионами – передняя кишка, средний
и задний отдел и последующая дифференцировка
крипт и ворсинок; 2) цитодифференцировка эпи
телиальных СЛ в четыре ключевых типа (энте
роциты, бокаловидные и эндокринные клетки,
клетки Ранета) [5]. Пба этапа являются слож
ными и включают клеточную адгезию, пролифе
рацию, миграцию, дифференцировку и, наконец,
Оа первом этапе роль миофибробластов заклю
чается в формировании проксимально-дистально
го градиента. Данный механизм связывают с двух
фазной индукцией. Оа этом этапе
с участием Shh-сигнализации индуцирует
развитие мезенхимы
и в ней миофиброблас
тов. Ондуцирующее влияние энтодермы обес
печивает привлечение мезенхимы путем стиму
ляции экспрессии транскрипционного фактора
KLF5 (Kruppel-like). Жго экспрессия стимулирует
Б-цепь фактора роста тромбоцитарного проис
хождения (PDGF) и экспрессию
-SНБ в мезен
химе развивающейся кишки, что послужило осно
ванием для вывода о роли раннего формирования
пула миофибробластов в морфогенезе слизистой
оболочки ЗЛУ [35].
Оа следующем этапе происходит
эпителиальная индукция
, детерминирующая
специфику формирующегося рельефа, тип и кле
точный состав эпителия. Этот процесс осущест
вляется при участии регуляторов транскрипции
(FoxL1, Nkx2), семейства гомеобоксных генов
HOX, компонентов ГЛН (тенасцин, синдекан и
другие протеогликаны) и секретируемых факто
ров роста (FGFs, HGF, KGF, TGF), спектр кото
рых во многом сходен с таковым для миофибро
бластов зрелой кишки и кожи при репарации
после повреждения [5, 10, 21]. Г постнатальном
периоде формирование специфического клеточ
ного состава эпителия ЗЛУ в разных регионах
после повреждения связывают с выделением
миофибробластами разного количества фактора
роста гепатоцитов, TGF и эпиморфина [19]. Омея
неограниченную способность к репликации и
обладая высокой способность к инвазии и мигра
ции, миофибробласты могут также индуцировать
и/или поддерживать неопластический процесс
[2, 3, 35].
Рдвткюхзю оноткюхзз
лзнузапнакгрснб ЖКС
Л ключевым индукторам формирования мио
фибробластов после повреждения относятся гепа
рин (антикоагулянт), тромбин (через PAR – про
теиназа-активируемые рецепторы). Данный про
цесс напрямую зависит от уровня TGF
, bFGF и
пр. [12, 27]. Лроме того, мощными индукторами
пополнения пула миофибробластов считаются
ангиотензин II и эндотелин-1, которые, однако,
могут реализовать свои эффекты не напрямую, а
посредством активации экспрессии TGF
[32, 33].
Рри этом важно отметить, что запуск программы
формирования миофибробластов связан с
response factor
(SRF) [14, 15]. Это транскрипци
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
онный фактор, индуцируемый факторами роста.
Жго активность значимо повышается при фос
форилировании в области 103-го остатка серина
N-терминального отдела вблизи ДОЛ-связыва
ющего домена. Пписание экспрессии SRF было
опубликовано около 20 лет назад, но роль ука
занного фактора в программе заживления долгое
время оставалась неясной. Сяд авторов считает,
что активация этой программы происходит при
контакте с сывороткой крови клеток, которые в
нормальных условиях такого контакта не имеют
(например, эпителия) [13]. Данная программа
включает не просто митогенную стимуляцию,
но и специфический паттерн морфогенетических
событий, обеспечивающих фазное течение ране
вого процесса. Гключение сывороточного факто
ра ведет к активации более 300 генов, т. е. прак
тически 1% от всего генома. Среди них – гены
немедленного ответа (такие, как
и
важные для процесса заживления ран. Другая
группа включает гены, ассоциированные с поддер
жанием мышечного фенотипа (eg,
smooth muscle
и
), являющиеся структурными
белками мышечных клеток и миофибробластов.
SRF необходим также для ангиогенеза, индуци
руемого VEGF [15].
Оаиболее мощным стимулятором образова
ния миофибробластов является TGF
[11]. Этот
мультифункциональный пептид рассматривается
сегодня как ключевой стимулятор фиброгенеза.
Доказано, что TGF
является мощным индукто
ром дифференцировки миофибробластов как
in
vivo
, так и
in vitro
. Оа 6-й день заживления в зоне
повреждения СП желудка уровень данного факто
ра роста повышается в 38 раз, что морфологически
ассоциировано с образованием грануляционной
ткани [10]. Озвестно, что TGF
индуцирует экс
прессию SRF. Ллассическая система сигнализации
TGF
включает активацию семейства транскрип
ционных факторов Smad [22]. Гедущая роль отво
дится активации Smad3 и Smad2. Бльтернативная
активация SRF связана с работой ILK-сигнализа
ции (интегрин-связанная киназа, относящаяся к
семейству серин-треониновых киназ) [25].
Среди механизмов стимулирующего воздей
ствия TGF
на экспрессию SRF обсуждается роль
казеин-киназы (casein kinase II) и киназы акти
вирующего белка НБС-киназы (mitogen-activated
protein kinase-activated protein kinase). Пни могут
фосфорилировать SRF, однако их роль в фор
мировании пула миофибробластов не доказана.
Фстановлено, что локальная инюекция TGF
усиливает заживление желудочных язв [21, 32],
хотя другие авторы наблюдали противоположный
эффект [25]. Пчевидно, что данные противоречия
могут быть связаны с использованием TGF
в
разные сроки раневого процесса, разворачиваю
щегося в СП желудка после повреждения. Уак,
воспаление и ОМ-1 ингибируют TGF
емую активацию образования миофибробластов
[18, 20]. Другой провоспалительный цитокин
У-клеточного ответа – ОХО
– также снижает
-SНБ [36]. Рричем его влияние
связывают с блоком Smad3-сигнализации, акти
вируемой TGF
[24]. Лроме того ОХО
повыша
ет экспрессию Smad7, являющегося негативным
модулятором эффектов Smad3 [25]. Рри этом
стоит отметить, что изолированная и не связанная
с TGF
инкубация фибробластов и эндотелиоци
тов с ОМ-1
является стимулирующим фактором
их трансформации в миофибробласты [18].
Г формировании грануляционной ткани и
стимуляции пула миофибробластов предполага
ется также роль ОМ-6 [20]. Ф мышей с нокау
тированным геном ОМ-6 имеет место нарушение
процесса заживления язв, связанное с дефектом
образования миофибробластов, нарушением экс
-SНБ и ограничением стимуляции SRF
при неизменном уровне TGF
. Секомбинантный
ОМ-6 повышал экспрессию SRF и транскрипцию
-SНБ в культуре фибробластов от ОМ-6-нуле
вых мышей даже при отсутствии TGF
[30].
Оа экспериментальной модели язвенного пора
жения желудка с использованием генной терапии
было показано, что активация экспрессии SRF
при заживлении язвенного дефекта стимулирует
восстановление эпителия и гладких миоцитов,
сопровождаясь подюемом уровней HGF и KGF
– продуктов секреторной активности миофибро
бластов [3, 10]. Рричем важным регулятором
подюема концентрации HGF в дефекте слизистой
оболочки при реэпителизации являются про
стагландины. Оспользование индометацина и
селективного ингибитора ЧПД-2 (NS-398) вело
к снижению уровня РДЖ2, а также к ограниче
нию продукции VEGF, HGF и других факторов
роста, продуцируемых миофибробластами. Г то
же время ОМ-1
стимулировал активность ЧПД-2,
усиливая продукцию РДЖ2 и простациклина мио
фибробластами в зоне заживления язвы [30].
Дораздо большую определенность в вопросе
регуляции пула миофибробластов можно полу
чить при анализе эффектов факторов роста и
цитокинов с учетом морфогенеза клеток, которые
проходят фазу пролиферации, миграции, диффе
ренцировки, секреторной активности и апоптоза.
Рри таком подходе было выяснено, что мощными
стимуляторами митоза миофибробластов являют
ся EGF, bFGF, ILGF-I, ILGF-II [34]. Г
от этого индуцируют дифференцировку мио
фибробластов – TGF
, CTGF (нисходящий меди
атор TGF
), фибронектин и факторы механи
ческого напряжения [11, 22]. Оа популяцию
интестинальных миофибробластов могут влиять
и другие факторы тромбоцитарного происхож
дения. Среди них в первую очередь необходимо
отметить роль PDGF. Семейство PDGF (ББ, БГ,
ГГ, СС, DD) и их рецепторы (
) явля
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
ются ключевыми регуляторами подвижности и
пролиферации интестинальных миофибробластов
не только в процессе заживления дефектов СП
при ульцерогенезе, но и в эмбриогенезе [17]. Уак,
делеция генов PDGFA и рецепторов PDGFR
ведет к формированию аномальной архитектуры
ворсинок тонкой кишки.
Ое менее интересные данные получены в
отношении влияния на репаративные процессы
факторов свертывания крови – тромбина и тром
бопластина [12, 27]. Роследний может аккумули
роваться в тромбоцитах, моноцитах и эозинофи
лах крови, а также продуцироваться эндотелием
и периваскулярными фибробластами. Эффекты
тромбина и тромбопластина реализуются через
систему протеиназа-ассоциированных рецепторов,
которые экспрессируются на тромбоцитах, лейко
цитах, эндотелии, стромальных клетках и пок
ровном эпителии ЗЛУ [28]. Ромимо обеспечения
эффективного гемостаза, PAR являются важными
посредниками в стимуляции воспаления, ангио
генеза и репарации [27, 33]. Рричем реализация
этих процессов невозможна без участия PAR, о
чем свидетельствуют данные экспериментальных
исследований на мышах. Сезультатом создания
трансгенной линии мышей PAR–/PAR– стала
гибель эмбрионов на ранних стадиях эмбриоге
неза вследствие блока ангиогенеза и гистогенеза
периваскулярных тканей [27].
Доказано также мощное стимулирующее воз
действие тромбина на клетки мезенхимного про
исхождения. Озвестно, что тромбин стимулирует
синтез ДОЛ и ускоряет деление фибробластов,
миофибробластов, гладких миоцитов и эндо
телиоцитов за счет активации серин-треонино
вых киназ, ассоциированных с PAR-1. Ромимо
прямого действия на клеточное деление и рост,
тромбин оказывает опосредованное влияние за
счет усиления экспрессии промитогенов, включая
PDGF [34]. Лроме того, тромбин активирует экс
прессию рецепторов для VEGF – Flt и повышает
экспрессию TGF
, необходимого для развития
грануляционной ткани и заполнения язвенного
дефекта [29]. Это может обеспечивать синергизм
в реализации процессов гемостаза и репарации
при язвенном кровотечении, однако требует даль
нейших исследований.
Ререоценить значение миофибробластов в
регуляции функционирования ЗЛУ сложно. Пни
являются связующим звеном между восстановле
нием и репарацией, выполняют роль носителей
программы развития (пространственно-хроноло
гического морфогенеза тканей), восстановления
рельефа органов, регуляции органоспецифичес
кой дифференцировки клеток разных линий,
необходимой для полноценного возобновления
функций после повреждения. Саскрытие загадки
миофибробластов позволит подойти к вопросу не
только об управлении процессом репарации, но и
возможностях реконструкции внешних и внутрен
них покровов после необратимых повреждений.
Список литературы
Бруин М.О., Лапуллер М.М., Осаков Г.Б.
Норфо
логическая диагностика болезней желудка и кишечни
ка. – Н.: Уриада-X, 1998. – 496 с.
Даршин Г.Д.
Госпалительные разрастания эпителия, их
биологическое значение и отношение к проблеме рака.
– Н.–М.: Недгиз, 1939. – 129 с.
Лононов Б.Г.
Госпаление как основа
-ассоциированных болезней // Брх. патол. –
2006. – У. 68, вып. 5. – С. 1–6.
Лононов Б.Г.
Читопротекция слизистой оболочки
желудка: молекулярно-клеточные механизмы // Сос.
журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2006.
– У. 16, № 3. – С. 12–16.
Нолекулярные основы регенерации желудочно-кишеч
ного эпителия // Сос. журн. гастроэнтерол. гепатол.
колопроктол. – 2004. – У. 14, № 5. – С. 4–8.
Хедоров Д.О.
Норфологическая и иммуногистохими
ческая характеристика репаративных процессов в дли
тельно не заживающих ранах // Брх. патол. – 2002.
– У. 64, № 1. – С. 8–11.
Чиммерман г.С.
Рроблема хронического гастрита //
Ллин. мед. – 2008. – № 5. – С. 13–21.
Abe R., Donnelly S.C., Peng T.
Peripheral blood
fibrocytes: differentiation pathway and migration to
wound sites // о. Immunol. – 2001. – Vol.
– P.
Aguilar D., Skrabanek L.
Beyond tissue Info: functional
prediction using tissue expression profile similarity
searches // Nucleic Acids Res. – 2008. – Vol.
36, N 11.
– P.
Basson M.D.
Gut mucosal healing: is the science
relevantц // Am. о. Pathol. – 2002. – Vol.
– P.
Brenmoehl о., Miller S.N.
Transforming growth factor-
beta 1 induces intestinal myofibroblast differentiation and
modulates their migration // World о. Gastroenterol.
– 2009. – Vol. 15, N 13.
– P.
Butenas S., Bouchard B.A.
Tissue factor activity in
whole blood // Blood. – 2005. – Vol.
105, N 7.
– P.
Chai о., Baatar D., Tarnawski A.
Serum response
factor promotes re-epithelialization and muscular
structure restoration during gastric ulcer healing //
Gastroenterology. – 2004. – Vol.
126. – P.
Chai о., Chow о.
A critical role of serum response factor
in myofibroblast differentiation during experimental
Oesophageal ulcer healing in rats // Gut. – 2007.
– Vol.
56. – P.
Chai о., Tarnawski A.S.
Serum response factor: discovery,
biochemistry, biological roles and implications for tissue
injury healing // о. Physiol. Pharmacol. – 2002.
– Vol.
53. – P.
Ding Q., Gladson C.L., Wu H., Hayasaka H.
Focal
adhesion kinase (FAK)-related non-kinase inhibits
myofibroblast differentiation through differential MAPK
activation in a FAK-dependent manner // о. Biol. Chem.
– 2008. – Vol.
283. – P.
Ding Q., Stewart о.оr.
The pattern of enhancement
of Src kinase activity on platelet-derived growth factor
stimulation of glioblastoma cells is affected by the
integrin engaged // о. Biol. Chem. – 2003. – Vol.
– P.
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Fiuza C., Bustin M., Talwar S.
Inflammation-promoting
activity of HMGB1 on human microvascular endothelial
cells // Blood. – 2003. – Vol.
101. – P.
Flemstrцm G., Sjцblom M.
Epithelial cells and their
neighbors. II. New perspectives on efferent signaling
between brain, neuroendocrine cells, and gut epithelial
cells // Am. о. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.
– 2005. – Vol.
289. – P.
Gabbiani G.
Evolution and clinical implications of the
myofibroblast concept // Cardiovasc. – 1998. – Vol.
– P.
Gabbiani G.
The biology of the myofibroblast // Kidney
Int. – 1992. – Vol.
41. – P.
Garrett Q., Khaw P.T.
Involvement of CTGF in TGF-
beta1-stimulation of myofibroblast differentiation and
collagen matrix contraction in the presence of mechanical
stress // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2004.
– Vol.
45. – P.
Grotendorst G.R., Duncan M.R.
Individual domains
of connective tissue growth factor regulate fibroblast
proliferation and myofibroblast differentiation // FASEB
о. – 2005. – Vol.
19. – P.
Gu L., Zhu Y.о., Guo Z.о.
Effect of IFN-gamma and
dexamethasone on TGF-beta1-induced human fetal lung
fibroblast-myofibroblast differentiation // Acta Phar
macol. Sin. – 2004. – Vol.
25. – P.
Harvey K.A., Paranavitana C.N., Zaloga G.P.
Diverse
signaling pathways regulate fibroblast differentiation and
transformation through Rho kinase activation // о. Cell.
Physiol. – 2007. – Vol.
211. – P.
Hinz B., Pittet P., Smith-Clerc о.
Myofibroblast
development is characterized by specific cell-cell adherens
junctions // Mol. Biol. Cell. – 2004. – Vol.
– P.
Hirano K.
The roles of proteinase-activated receptors in
the vascular physiology and pathophysiology arterioscler
// Thromb. Vasc. Biol. – 2007. – Vol.
27. – P.
27–36.
Holinstat M., Voss B., Bilodeau M.L.
Protease-activated
receptors differentially regulate human platelet activation
through a phosphatidic acid-dependent pathway // Mol.
Pharmacol. – 2007. – Vol.
71. – P.
Kondo S., Kagami S., Urushihara M.
Transforming
growth factor-beta1 stimulates collagen matrix remodeling
through increased adhesive and contractive potential by
human renal fibroblasts // Biochim. Biophys. Acta.
– 2004. – Vol.
1693. – P.
Martin G.R., Wallace о.L.
Gastrointestinal inflammation:
A central component of mucosal defense and repair //
Exp. Biol. Med. – 2006. – Vol.
231. – P.
Meyer-Ter-Vehn T., Gebhardt S., Sebald W.
p38
inhibitors prevent TGF-beta-induced myofibroblast
transdifferentiation in human tenon fibroblasts //
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2006. – Vol.
– P.
Oberringer M., Meins C., Bubel M., Pohlemann T.
In vitro wounding: effects of hypoxia and transforming
growth factor beta1 on proliferation, migration and
myofibroblastic differentiation in an endothelial cell-
fibroblast co-culture model // о. Mol. Histol. – 2008.
– Vol.
39. – P.
Ott о.
Soluble tissue factor emerges from inflammation
// Circ. Res. – 2005. – Vol.
96. – P.
Playford R.о., Ghosh S.
Cytokines and growth factor
modulators in intestinal inflammation and repair // о.
Pathol. – 2005. – Vol.
250. – P.
Powell D.W., Mifflin R.C.
Epithelial cells and their
neighbors. I. Role of intestinal myofibroblasts in
development, repair, and cancer // Am. о. Physiol.
Gastrointest. Liver Physiol. – 2005. – Vol.
289. – P.
Sobral L.M., Montan P.F., Martelli-оunior H., Graner
Opposite effects of TGF-beta1 and IFN-gamma on
transdifferentiation of myofibroblast in human gingival
cell cultures // о. Clin. Periodontol. – 2007. – Vol.
– P.
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
УДК 616.12-02:616э36-004
Цзппнсзцдрйгю йгпгзнлзногсзю
С.Н. Мгллгдб, А.М. Кгпзлнбг, С.а. Икыюрнбг, А.Ш. Хгргдб
(Дгвдрсгмрйгю внртггпрсбдммгю лдгзхзмрйгю гйггдлзю, Мгфгцйгкг)
Сгец иббика.
Дамц ийкгвгегзвг
(СДЗ), калдкхмц гг йамиЭгзгмв
сглдвг илзиах, илибгззилмв девзвсглдвп йкищаег
звг, имкабвмц илзиазхг мгкайгамвсглдвг йивпивх,
аевщзвг
кмококлдубнжке омайнлзайоатдд лбубйд
(ОНК) в
омайнцюгпзымйкгк лкмокнднобийкгк фпйод
(TIPS) за мгсгзвг в йкиЭзиб лгквгсзи-лилн
ввлмхп закнтгзвг йкв
тдммкгб лбубйд
(СК).
Олзиазхг йиеиагзвщ.
Иакнтгзвг йкиагвгзвщ
лвЭзаеа л
-авкгзикгргймикиа, кгргймикиа даецрв
гахп дазаеиа, лзвагзвг мгднсглмв жгжбказх дак
ввижвирвмиа, йиахтгзвг лвзмгба идлвва абима в
жизиидлвва нЭегкива, адмвазилмв чвидаззабвивв
зиг лвлмгжх в жзиЭвг вкнЭвг вбжгзгзвщ, забеш
вашувглщ йкв СК, ибнлеиаеваашм кабавмвг диж
йегдла лмкндмнкзхп в онздрвизаецзхп закнтгзвг
а жвидаквг, егааувп а илзиаг оикжвкиаазвщ СДЗ.
Лгбнецмамх жзиЭисвлегззхп вллегвиаазвг
йкивгжизлмквкиааев йивааегзвг лидкамвмгецзи
Эи имагма за вгглмавг кабевсзиЭи авва овбвиеи
Эвсглдвп в оакжадиеиЭвсглдвп лмвжнеиа, а мадаг
закнтгзвг ввалмиевсглдиг онздрвв лгквра, йища
егзвг чегдмкиовбвиеиЭвсглдвп, лмкндмнкзхп в бви
пвжвсглдвп вбжгзгзвг йкв СК згбаавлвжи им гЭи
Шдлйгквжгзмаецзхг в девзвсглдвг ваззхг йида
баев бзасвмгецзиг ненстгзвг лгквгсзиг вгщмгец
зилмв йилег йкиагвгзвщ ОНК, а ми акгжщ дад TIPS
щаещгмлщ лаигЭи кива лмкгллиж вещ икЭазвбжа, лйи
либзхж йкваглмв д жазвоглмарвв лдкхмхп закн
тгзвг лгквгсзиг вгщмгецзилмв йкв СДЗ. Ивбдвг
лгквгсзхг ахбкил йкв СДЗ а нлеиавщп лйизмаззиЭи
бадмгкваецзиЭи йгквмизвма мадаг йиахтагм квлд
гблаокмбйазшйкгк ндйамкиа
(ГЛМ).
Наммаев Сулейман Оураттинович
– доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии I ДПФ ГРП
Дагестанской государственной медицинской академии. Лонтактная информация для переписки: hepar-sul-dagуmail.ru;
367000, Сеспублика Дагестан, г. Нахачкала, пл. Менина, 1
Cirrhotic cardiomyopathy
S.N. Mammayev, A.M. Karimova, T.E. Il’yasova, A.Sh. Khasayev
The aim of review
. To define
cirrhotic cardiomy
(CCM), to reveal its pathogenic mechanisms,
features of clinical manifestations, to reflect main thera
peutic approaches, effect of
orthotopic transplantation
of liver
(OTL) and
transjugular portosystemic shunting
(TIPS) on the course and prognosis of cardio-vascular
disorders at
liver cirrhosis
(LC).
Original positions
. Disorder of signal conduction
-adrenoreceptors, calcium channels receptors,
decrease of cardiomyocyte membrane fluidity, increase
of nitric oxide and carbon monoxide synthesis, eleva
tion of endocannabinoid system activity and many
other changes observed at LC, cause development of
complex of structural and functional disorders in myo
cardium, underlying development of CCM.
Results of numerous studies showed suppression of
contractile response to action of various physiological
and pharmacological stimuli, and disorder of diastolic
function of the heart, development of electrophysiologi
cal, structural and biochemical changes at LC irrespec
tive of its origin.
Experimental and clinical data demonstrated sig
nificant improvement of cardiac activity after OTL, while
TIPS acts as a kind of stress for the body, that is capable
to manifest concealed disorders of cardiac activity at
CCM. Low heart output at CCM in spontaneous bacte
rial peritonitis also increases risk of hepatorenal syn
drome (HRS).
Development of
heart failure
(HF) decompensation
due to provoking factors action requires application
of the standard therapeutic approaches to treatment
of such patients. However there is specificity of CCM
management: limited application of peripheral vasodi
lators, careful use of diuretics, absence of substantial
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Лабавмвг вгдижйгзларвв
нбмабуйке йбакноаоку
киа мкгбнгм влйиецбиаазвщ ибугйквзщмхп мгкайга
мвсглдвп йивпивиа д егсгзвш мадвп биецзхп. Овзади
лнуглманшм илибгззилмв агвгзвщ йарвгзмиа л СДЗ:
иЭказвсгзвг йквжгзгзвщ йгквогквсглдвп аабивв
еамамикиа, бгкгазиг влйиецбиаазвг ввнкгмвдиа,
имлнмлмавг лнуглмагззиЭи чоогдма им
миа в йкгвйиеиавмгецзи йиеиавмгецзиг аевщзвг
-авкгзибеидамикиа за
-взмгкаае, а мадаг йкв
жгзгзвг вещ лзвагзвщ йкгв- в йилмзаЭкнбдв за
лгкврг азмаЭизвлмиа аецвилмгкиза.
Бадешсгзвг.
В йкиагвгззхп вллегвиаазвщп
йидабазх илзиазхг девзвсглдвг йкищаегзвщ СДЗ,
аевщзвг за гг мгсгзвг в йкиЭзиб кабевсзхп оакжа
диеиЭвсглдвп йкгйакамиа, нлмазиадв TIPS в ахйие
згзвщ ОНК. Ии згибпиввжи йкиагвгзвг ваецзггтвп
дкнйзхп казвижвбвкиааззхп вллегвиаазвг, йилащ
угззхп вваЭзилмвдг в егсгзвш СДЗ, л йиенсгзвгж
лгкцгбзиг видабамгецзиг бабх. Гп ргецш виеа
зх щавмцлщ вгмаецзиг вбнсгзвг йамиЭгзгмвсглдвп
жгпазвбжиа, кабкабимда сгмдвп ибугйквзщмхп вва
Эзилмвсглдвп дквмгквга в жгмивиа егсгзвщ чмиг
дамгЭиквв биецзхп.
Дешсгахг леиаа:
рвккимвсглдащ дакввижви
йамвщ, лвлмиевсглдащ, ввалмиевсглдащ ввлонздрвщ
жвидаква, нвевзгзвг взмгкааеа
, мказлфшЭнещк
зиг азнмквйгсгзисзиг йикмилвлмгжзиг тнзмвкиаа
звг, икмимийвсглдащ мказлйеазмарвщ йгсгзв.
(ЛНР) (от греч.
– сердце,
– мышца и
– стра
дание, болезнь) – группа болезней сердца,
общим признаком которых является избиратель
ное поражение миокарда. Согласно классифика
ции ГПИ 1995 г., выделяют следующие ЛНР:
1) дилатационные;
2) гипертрофические;
3) рестриктивные;
4)
аритмогенная дисплазия правого желу
5)
специфические (метаболические, воспалитель
ные, ишемические, цирротическая и др.);
6)
неклассифицируемые (фиброэластоз,
-губчатый миокард», митохондриопатия и др.).
Псновными проявлениями ЛНР являются
систолическая и диастолическая дисфункция.
Систолическая функция
(СХ)
левого желудочка
(МЗ) представляет собой способность сердца к
сокращению, приводящему к изгнанию крови в
крупные сосуды под повышенным давлением.
Для оценки СХ миокарда МЗ используются
следующие эхокардиографические показатели:
фракция выброса
(ХГ),
сердечный индекс
(СО)
– отношение величины сердечного индекса к
площади поверхности тела,
ударный обюем
(ФП) –
количество крови, выбрасываемой в аорту во время
минутный обюем
(НП) или
(СГ) – количество крови, выбрасываемой в
аорту за 1 минуту,
конечно-систолический обюем
конечно-диастолический обюем
(ЛДП),
степень укорочения переднезаднего размера в
систолу, размер
левого предсердия
(МР).
Систолическая дисфункция характеризуется
снижением ХГ, СО, ФП и НП, степенью
укорочения переднезаднего размера и увеличением
ЛСП и ЛДП.
Диастолическая функция
(ДХ) – это
способность МЗ наполняться кровью, притекающей
к нему под низким давлением в период диастолы.
Для оценки ДХ миокарда МЗ оцениваются
следующие показатели: максимальная скорость
трансмитрального потока в ранней фазе (в начале
диастолы) – волна Ж; максимальная скорость
трансмитрального потока в конце диастолы (в
фазу систолы предсердий) – волна Б; отношение
Ж/A; время замедленного раннего диастолического
наполнения (DT-E); время изоволюмического
расслабления МЗ (IRT).
Для диастолической дисфункции характерны
два основных типа нарушений трансмитрального
диастолического потока крови: тип замедленной
релаксации и рестриктивный тип диастолической
дисфункции. Рервый тип характерен
для начальной стадии нарушений ДХ МЗ.
Дальнейшее прогрессирование нарушений
приводит к развитию рестриктивного типа
диастолической дисфункции. Птличительные
effect of
-agonists and presumably positive effect
-adrenoblockers on
-interval and application
of aldosterone antagonists to decrease both pre- and
postload on the heart.
. In studies, that were carried out, main
clinical manifestations of CCM, effect on its course and
the prognosis of various pharmacological drugs, appli
cation of TIPS and OTL were demonstrated. However,
further large randomized investigations devoted to
diagnostics and treatment of CCM, receiving serious
evidential base are necessary. Their aim should be the
detailed studying of pathogenic mechanisms, develop
ment of clear standard diagnostic criteria and methods
of treatment of this category of patients.
Key words
: cirrhotic cardiomyopathy, systolic, dia
stolic dysfunction of myocardium, elongation of
interval, transjugular intrahepatic portosystemic shunt
ing, orthotopic transplantation of the liver.
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
особенности замедленной релаксации МЗ:
снижение показателя Ж, повышение Б, Ж/Бα1,0,
повышение IRT и DT-E. Для рестриктивного типа
характерны: повышение показателя Ж, снижение
Б, Ж/Бh2,2 снижение IRT и DT-E.
Санее предполагалось, что у пациентов
с
циррозом печени
(ЧР) значительно ниже
риск развития патологии сердца ввиду ряда
патофизиологических процессов, ассоциированных
с циррозом. Г 50-е годы минувшего столетия было
продемонстрировано, что при ЧР наблюдаются
повышение СГ в покое и снижение
периферического сопротивления сосудов
(ПРСС). Ролученные данные были обюединены
в понятие -гипердинамического кровообращения»
при циррозе [11, 37]. Г конце 60-х годов T.о.
и соавт. изучали сократимость миокарда при
алкогольной болезни печени [63]. Было выявлено
значительное повышение конечно-диастолического
давления после введения ангиотензина. Г норме в
ответ на повышение диастолического наполнения
отмечается существенное увеличение СГ, однако у
наблюдавшихся пациентов этого не происходило,
что свидетельствовало о тяжелом нарушении
сократительного ответа МЗ. Г последующих
исследованиях продемонстрировано также
снижение сократительного ответа миокарда
на стресс (физическая нагрузка, прием пищи,
стимуляция лекарственными препаратами и др.) у
пациентов с алкогольным ЧР, что ошибочно было
расценено как проявление кардиотоксических
эффектов алкоголя [27, 40, 44].
Рредставления о том, что
сердечная
(СО) при ЧР обусловлена
явным или скрытым приемом алкоголя
существовали достаточно долго. Рервые
доказательства того, что кардиомиопатия при
ЧР может иметь и неакогольное происхождение
представили С. Caramelo и соавт. в 1986 г. [15].
Бвторы обнаружили снижение СГ на 50% у крыс
с ЧР, индуцированным введением CL4. Г 1989 г.
ответа при ЧР обусловлено не столько действием
алкоголя, сколько самим заболеванием [40]. Б
1996 г. Z.
Ma и S.S.
Lee предложили термин
цирротическая кардиомиопатия
» (ЧЛН):
нарушение сократительного ответа
миокарда на стресс и/или диастолического
расслабления с электрофизиологическими
изменениями при отсутствии каких-либо
известных заболеваний сердца
Осследования последних десятилетий
доказали, что нарушение ответа миокарда на
стресс наблюдается при циррозе независимо от
его происхождения [9, 45, 49].
Пгснвдмдсзцдрйзд лдфгмзжлю ЦКМ
Сокращение миокардиоцитов осуществляет
ся, главным образом, посредством стимуляции
-адренорецепторов. Осследования на крысах с
циррозом продемонстрировали многочисленные
нарушения в передаче
-адренергического сиг
нала, в том числе: снижение плотности
норецепторов и уровня Gs-протеина, подавление
аденилатциклазы и последующее образование
цБНХ [9, 45, 49, 51]. Лроме того, показано, что
изменения структуры билипидного слоя мембра
ны кардиомиоцитов приводят к так называемому
-снижению текучести мембран» [50]. Роследнее,
Пгснвдмдсзцдрйзд лдфгмзжлю унплзпнбгмзю ЦКМ
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
в свою очередь, приводит к нарушению функции
мембранных рецепторов, в частности рецепторов
кальциевых каналов
-адренорецепторов [38].
Пднако не только нарушения трансдукции
сигнала с
-адренорецепторов приводят к наруше
ниям функции миокарда при циррозе. Ф пациен
тов с ЧР было выявлено повышение активности
эндоканнабиоидной системы (см. рисунок) [20].
Эндоканнабиоиды, взаимодействуя с 1-м подти
пом миокардиальных каннабиоидных рецепто
ров (CB-1), способны оказывать отрицательное
инотропное действие, что было установлено в экс
периментальных и в клинических исследованиях
[13, 23]. Действие опосредовано Gi-протеином,
ингибирующим аденилатциклазу. S.A. Gaskari
и соавт. в эксперименте на крысах с ЧР, инду
цированным лигированием желчного протока,
показали, что повышение локальной продукции
эндоканнабиоидов при ЧР может приводить к
нарушению сократительного ответа на стимуля
-адренорецепторов [25].
Лроме того, были получены данные, что при
ЧР увеличивается продукция таких газов, как
оксид азота
(NO) и
моноксид углерода
(СO)
вследствие повышения активности индуцибель
ной NO-синтетазы (iNOS) и гемоксигеназы-1
(см. рисунок) [13, 20, 23, 25, 39, 46, 50, 51, 73].
Пба соединения приводят к повышению продук
ции цДНХ, который через протеинкиназу G или
посредством других механизмов подавляет поток
свободного кальция внутрь клетки.
Псобое значение в формировании ЧЛН имеют
нарушения в системе доставки кальция [74].
эксперименте было предположено, что это
обусловлено главным образом значительным сни
жением плотности рецепторов и электрофизио
логической функции L-типа кальциевых каналов
мембраны сарколеммы кардиомиоцитов.
Ккзмзцдрйзд опнюбкдмзю ЦКМ
Ро мнению многих ученых, снижение пост
нагрузки на сердце вследствие периферической
вазодилатации, наблюдающейся при ЧР, обеспе
чивает так называемое -самоизлечение» пациен
тов и защищает от развития тяжелой СО. Пднако
при воздействии значительного стресса у больных
циррозом обнаруживаются проявления дисфунк
ции сердца, выраженность которых во многом
зависит от природы провоцирующего фактора.
Ллинические проявления ЧЛН условно разделе
ны на следующие категории:
– систолическая дисфункция миокарда;
– диастолическая дисфункция миокарда;
– электрофизиологические изменения;
– структурно-морфологические изменения;
– биохимические сдвиги.
Систолическая дисфункция миокарда
Оаиболее изученным фактором, способным
проявить имеющееся нарушение сократительного
ответа миокарда на физиологический стресс при
ЧР, является физическая нагрузка. Рервыми
недостаточность сократительной функции мио
карда в ответ на физическую нагрузку проде
монстрировала группа ученых во главе с L. Gould
[27]. Розже H. Kelbaek и соавт. показали, что
несмотря на то, что исходные значения ХГ у
пациентов с алкогольным ЧР (
c20) без какой-
либо доказанной сердечной патологии и у здоро
вых лиц контрольной группы были сопоставимы,
при физической нагрузке у пациентов с циррозом
отмечался значительно меньший прирост этого
показателя по сравнению с контролем (повы
шение медианы ХГ на 6 и 14% соответственно,
pα0,05) [35].
R.D. Grose и соавт. изучали сократимость,
автоматизм сердца и влияние физической нагруз
ки у 20 пациентов с алкогольным и неалкоголь
ным ЧР [28]. Ф большинства больных циррозом
(83%) были выявлены нарушение автоматизма
сердца и недостаточный хронотропный эффект –
частота сердечных сокращений
(ШСС)
составила 120,5Ã6 ударов в минуту, не наблюда
лось повышения ХГ МЗ. Наксимальная физи
ческая нагрузка привела к повышению ФП МЗ
лишь на 96Ã14 и 97Ã11% у пациентов с алкоголь
ным и неалкогольным циррозом соответственно,
в то время как у здоровых лиц он повысился на
Г последующем были проведены и другие
исследования, в ходе которых выявлено нару
шение адекватного ответа
(ССС) на различные физиологические
и фармакологические стимулы при циррозе [42].
F. Wong и соавт. продемонстрировали низкий
прирост СГ при физической нагрузке у пациен
рантность к физической нагрузке у них связана
с увеличением толщины миокарда и снижением
растяжимости МЗ, которые приводят к диасто
лической дисфункции, неадекватному инотропно
му и хронотропному ответу на стресс [75].
Г некоторых исследованиях обнаружено нару
шение сократительного ответа миокарда и на
фармакологические стрессоры при алкогольном и
неалкогольном ЧР [44, 52, 62].
Диастолическая дисфункция
Другим важным проявлением ЧЛН является
диастолическая дисфункция миокарда, в той или
иной степени имеющаяся почти у всех пациентов
с циррозом. Г исследовании G. Finucci было
обнаружено повышение ЛДП, обюема МР, ФП и
показателя Б МЗ у пациентов с ЧР по сравне
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
нию с группой контроля [21]. Для оценки степе
ни диастолической дисфункции использовалось
отношение E/Б. Рри циррозе этот показатель
снижался, отражая нарушение диастолического
расслабления [24].
Лроме того, в исследованиях было показано,
что у пациентов с напряженным асцитом степень
диастолической дисфункции выше, чем у пациен
тов без него [59, 72]. Это обюяснялось тем, что
асцит может привести к давлению на диафрагму
и повышению внутригрудного давления, препят
ствуя диастолическому расслаблению миокарда.
Рри ЧЛН наблюдаются три вида электрофи
зиологических нарушений: удлинение интервала
, электромеханическая диссинхронизация и
хронотропная недостаточность.
Г клинической кардиологии удлинение интер
вала
QT
принято рассматривать как предиктор
развития фатальных желудочковых аритмий и вне
запной сердечной смерти. Длительность интервала
QT
зависит от ШСС и пола пациента. Роэтому в
практике используют корригированную величину
интервала
QT–QTc
, рассчитываемую по форму
ле Базетта:
QTc
c
RR
, где
RR
– расстояние
между соседними зубцами R на ЭЛД в секундах;
c 0,37 для мужчин и
c 0,40 для женщин [1].
Фдлинение
QT
диагностируют в том случае, если
длительность
QTc
превышает
0,44.
Рричины удлинения интервала
QT
условно
делят на две группы: врожденные и приобретен
ные [3]. С конца 50-х–начала 60-х годов известны
два варианта наследственного
синдрома удлинен
ного интервала QT
(СФО
QT
) – одной из причин
смерти детей (смертность достигает 75%): синдром
Gervell и Lange Nielsen (в сочетании с врожденной
глухонемотой) и синдром Romano Ward [3, 4].
Лроме того, распространенной формой СФО
QT
у
молодых лиц является сочетание данного синдро
ма с пролапсом митрального клапана [2].
Рриобретенное удлинение
может возник
нуть при атеросклеротическом или постинфаркт
ном кардиосклерозе, кардиомиопатиях, на фоне
и после перенесенного мио- или перикардита,
при аортальных пороках сердца, острой ишемии
и инфаркте миокарда, при соблюдении малобел
ковой диеты и многих других состояниях [1].
Уакие электролитные нарушения, как гипокали
емия, гипокальциемия и гипомагнезиемия также
могут привести к удлинению интервала
, как,
впрочем, и применение диуретиков, особенно
петлевых, способных вызвать подобного рода
электролитный дисбаланс.
при ЧР является одним из
основных проявлений электрофизиологических
нарушений при ЧЛН. Фдлинение этого интерва
ла наблюдается у 30–60% пациентов с ЧР и, по
данным ряда исследований, связано с тяжестью
цирроза, портальной гипертензией, портосистем
ным шунтированием, уровнем натрийуретичес
кого пептида мозга (BNP) и про-BNP, уровнем
норадреналина, снижением выживаемости [12,
16, 18, 22, 53]. Г исследовании о.S. Bal и соавт.
наблюдалось у 40% пациентов с
ЧР, которым не проводилась
трансплантация печени
(ПУР), и у 56% пациен
тов, которым она была выполнена; после проведе
ния ПУР в 55% случаев длительность интервала
снизилась до нормальных величин [10].
Пднако высказано предположение, что ЧР явля
ется не единственной причиной удлинения
, и
увеличение его длительности не было признано
независимым предиктором смерти у этой катего
рии пациентов. S. Hansen и соавт. показали, что
суточная дисперсия
у больных циррозом
оставалась нормальной [29].
Другим электрофизиологическим нарушением
при ЧР является электромеханическая диссин
хронизация – неодновременное начало меха
нической (по
-интервалу) и электрической
кого давления до закрытия аортального клапана).
Этот временной интервал оказался значительно
выше у пациентов с удлиненным
[31].
Уретье электрофизиологическое проявление
ЧЛН – хронотропная недостаточность, означаю
щая неспособность миокарда отвечать на стимулы
адекватным повышением ШСС, что было проде
монстрировано в исследованиях S.S. Lee и соавт.
[43]. Пчевидным клиническим следствием этого
явления может быть ограничение физической
Ф большинства пациентов с ЧР обнаружива
ются структурные или гистологические изменения
в сердце [34, 36, 76]. Рри эхокардиографическом
исследовании у таких больных выявляют гипер
трофию МЗ с утолщением межжелудочковой
перегородки, которая, по всей видимости, разви
вается вследствие гемодинамической перегрузки
и активации нейроэндокринной системы. Г то же
время размеры правого желудочка могут быть
увеличены, уменьшены или не изменены [7].
Рри ЧЛН наблюдаются и серьезные гистоло
гические изменения: субэндокардиальный и мио
кардиальный отек, сегментарный фиброз, гипер
трофия миокарда, экссудация, вакуолизация ядер
и пигментация [48, 56, 70]. Бутопсия сердечной
ткани у больных ЧР показала гистологические
изменения в 32% случаев [48].
Биохимические изменения
Ровышенные уровни таких биохимичес
ких показателей, как тропонин I, предсердный
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
натрийуретический пептид (ANP) и BNP в сыво
ротке крови больных ЧР в настоящее время рас
сматриваются в качестве сывороточных марк№ров
ЧЛН [58, 69, 77, 78].
D. Pateron и соавт. продемонстрировали повы
шение уровня сывороточного тропонина I (0,06–
0,25 мкг/л) у 32% пациентов с ЧР [58]. Лроме
того, его значения обратно коррелировали с ФП
и массой МЗ. Фровень же BNP при циррозе,
по данным R. Yildiz и соавт., коррелировал с
количеством баллов по Шайлду–Рью (
pα0,012), толщиной стенки межжелудочковой
перегородки (
c0,497, pα0,001) и толщиной стен
ки МЗ (
c0,526, pα0,001) [78].
Ф больных ЧР было выявлено и повышение
про-BNP (пропетида BNP) в сыворотке крови, а
также обнаружена прямая корреляционная связь
между этим показателем и тяжестью ЧР, CО, но
не с гипердинамическим кровообращением [32].
Г исследовании A. Zambruni и соавт. у пациентов
с ЧР, в отличие от здоровых лиц, уровень С-нат
рийуретического пептида (CNP) коррелировал с
суточной экскрецией натрия и суточным обюемом
мочи (
c0,709, pc,022 и
c0,745, pc0,013 соот
ветственно) [79] .
Цотя все еще не известно, происходит ли при
ЧР повышение вышеперечисленных сывороточ
ных марк№ров вследствие сердечного дисстресса
или гипердинамического кровообращения, в бли
жайшем будущем возможно будут разработаны
простые и недорогие биохимические тесты для
выявления пациентов с ЧЛН.
Бкзюмзд спгмрщэвткюпмнвн
бмтспзодцдмнцмнвн онпснрзрсдлмнвн
чтмсзпнбгмзю мг ЦКМ
Урансююгулярное внутрипеченочное пор
тосистемное шунтирование
(TIPS) оказывает
существенное влияние на течение ЧЛН. Ро дан
ным многих исследований, после установки TIPS
отмечались значительное ухудшение гемодинами
ки, развитие нарушений ритма сердца, ишемии
миокарда, острого отека легких, что обюясняется
острым повышением преднагрузки в связи с рез
ким переходом крови из воротной вены в систем
ный кровоток [8, 14, 41, 47, 61, 64].
Г частности, в исследовании D.
Azoulay и
соавт. измерялось давление в воротной вене и
проводилась катетеризация правых отделов сер
дца непосредственно после, а также через месяц
после проведения TIPS 12 пациентам с ЧР [8].
Гыявлено снижение портоатриального градиента
давления от 15Ã3 до 7Ã3 мм рт. ст. через 30 мин
(pα0,0001) и до 8Ã3 мм рт. ст. через 1 мес после
TIPS (pα0,001). СО возрос от 4,5Ã1,3 до 5,7Ã1,5
л/мин–м
(pα0,001) и до 7,4Ã1,4 л/мин–м
(pα0,001) через 30 мин и через 1 мес соответ
Г 1999 г. в исследовании M. Huonker и соавт.
было обнаружено статистически значимое увели
чение размеров МР, ЛДП, а также повышение
давления заклинивания легочных капилляров,
среднего давления в легочной артерии и СГ через
9 ч после установления TIPS у 17 больных алко
гольным ЧР [33].
Г том же году E. Lotterer и соавт. опуб
ликовали результаты исследования кратко- и
долгосрочных воздействий TIPS на печеночную
и системную гемодинамику [47]. Было продемон
стрировано снижение СГ в течение 3 мес после
TIPS, однако к концу первого года этот показа
тель возвращался к исходному уровню.
P. Gines и соавт. показали, что у 12% пациен
тов с напряженным асцитом, подвергшимся TIPS,
отмечалось развитие СО, в то время как в груп
пе пациентов, которым проводились повторные
парацентезы, таких случаев не наблюдалось [26].
Г двух крупных контролируемых исследованиях
не зарегистрировано ни одного случая развития
СО после TIPS [67, 68].
Г 2007 г. M. Cazzangia и соавт. при обследо
вании 32 пациентов с ЧР выявили, что E/A
через 4 нед после TIPS является единственным
независимым предиктором смертности в течение
1 года: за этот период умерли 6 из 10 боль
ных с E/A
1, в то время как у пациентов с
E/Ah1наблюдалась 100% выживаемость после
TIPS [17]. Рредполагается, что установка TIPS
является свого рода стрессом для сердца, кото
рый позволяет выявить больных с выраженной
ЧЛН и соответственно повышает риск развития
летального исхода.
Бкзюмзд одпдрггйз одцдмз мг ЦКМ
Роследствия ПУР при ЧЛН могут возникнуть
в интра- и постоперационный периоды. Г связи
со снижением преднагрузки и сократительной
способности во время операции значительно
снижается и СГ. Другие интраоперационные
осложнения, такие как массивная кровопотеря
или неадекватное возмещение жидкости, способ
ствуют дальнейшему снижению СГ. Лроме того,
агрессивное возмещение жидкости и переливание
крови могут привести к отеку легких, поскольку
желудочки не способны справиться с возросшей
нагрузкой обюемом.
Другим фактором, который может усугубить
послеоперационное течение, является постперфу
зионный синдром, который проявляется умень
шением ШСС в сочетании со снижением среднего
артериального давления
(БД) по меньшей мере
на 30% в минуту в течение первых 5 мин после
реперфузии [54]. Фказанный синдром развива
ется примерно в 30% случаев после операции по
пересадке печени и может привести к остановке
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Достаточно часто в ранний послеоперацион
ный период возникает отек легких. Было пока
зано, что у 56% реципиентов развивался отек
легких, как правило, умеренной выраженности.
Пднако у некоторых пациентов могла развиться
и тяжелая СО [19].
Ро мнению S.A. Nasraway и соавт., у паци
ентов с низким так называемым кардиальным
резервом в послеоперационный период выше риск
развития декомпенсации сердечной деятельности
в послеоперационный период, ниже СО и выше
летальность. Пднако точный тест, который мог
бы прогнозировать риск возникновения нежела
тельных явлений со стороны ССС после транс
плантации печени у пациентов с ЧР, так и не
был разработан [55]. Г частности, в некоторых
исследованиях обнаружено, что у всех пациен
тов, у которых развилась декомпенсация ЧЛН в
послеоперационный период, до трансплантации
отмечалась нормальная функция МЗ по данным
двухмерной и стресс-эхокардиографии [19].
Большой интерес вызывает влияние пересадки
печени на гипердинамическое кровообращение,
наблюдающееся при ЧЛН. Сезультаты многих
исследований оказались достаточно разноречи
выми. Г некоторых из них было показано, что в
ранний послеоперационный период могут резко
улучшиться показатели, характеризующие гипер
динамическое кровообращение и периферическую
вазодилатацию (ШСС, БД и ПРСС) [6]. Пднако
в исследовании G. Therapondos и соавт. было
продемонстрировано прогрессирование диастоли
ческой дисфункции через 3 мес после ПУР [71].
Розже группой авторов показано полное восста
новление на протяжении 6–12 мес после транс
плантации печени кардиоваскулярных наруше
ний, связанных с ЧЛН [72]. F. Acosta и соавт.,
напротив, обнаружили значительное ухудшение
диастолической функции миокарда в течение пер
вого года после операции [5]. Птсутствие единого
мнения по этому вопросу требует дальнейшего
изучения состояния ССС в средне- и долгосроч
ной перспективе после ПУР.
ЦКМ з вдогснпдмгкымюи рзмгпнл
Соль ЧЛН в развитии почечной патологии
изучена плохо. Существует предположение, что
при ЧР недостаточная насосная функция сердца
приводит к задержке натрия в почках [76]. Лроме
того, имеются достаточно серьезные доказатель
ства того, что ЧЛН принимает непосредственное
участие в развитии ДСС. Уак, группа авторов
во главе с L. Ruiz-del-Arbol изучала функцию
сердца у 23 пациентов с ЧР и спонтанным бак
териальным перитонитом, более чем у трети из
которых развился ДСС [66]. СГ у этих пациентов
был ниже как до, так и после проведения анти
бактериальной терапии. Ф них отмечалось также
падение среднего БД без изменения ПРСС.
Снижение СГ привело к уменьшению перфузии
почек и соответственно развитию ДСС.
Этой же группой авторов были изучены гемо
динамические и нейроэндокринные показатели у
66 пациентов с ЧР, напряженным асцитом и нор
мальной функцией почек в начале исследования
[65]. Ф 27 из них в период наблюдения развился
ДСС. Ф этих пациентов наблюдались также более
низкие СГ и среднее БД, более высокие уровень
градиента давления печеночных вен
(ДДРГ) и
активность ренина плазмы в начале исследова
ния. Оо только СГ и активность ренина плазмы
были признаны предикторами развития ДСС. Пба
исследования позволяют предположить, что низ
кий СГ при ЧР может, как минимум, играть роль
независимого предиктора развития ДСС при ЧР.
Лдцдмзд ЦКМ
Сазработка специфических рекомендаций по
лечению ЧЛН представляется достаточно слож
ной задачей ввиду отсутствия четких диагности
ческих критериев. Считается, что периферическая
вазодилатация при ЧР -защищает» этих пациен
тов от развития тяжелой СО, и незначительная
систолическая и диастолическая дисфункция в
условиях отсутствия какого-то ни было стресса
не требует лечения.
Пднако такие факторы, как сепсис, оператив
ное вмешательство, установка TIPS и ряд дру
гих могут привести к декомпенсации сердечной
деятельности. Г такой ситуации общие терапев
тические подходы подобны тем, что используются
при нецирротической сердечной недостаточности,
а именно: постельный режим, оксигенотерапия,
бережное использование диуретиков. Гместе с
тем значительная периферическая вазодилатация
при ЧЛН требует ограничения использования
препаратов, способных снижать постнагрузку.
первую очередь, это касается ингибиторов
ангиотензинпревращающего фермента, которые
у некоторых пациентов могут привести к значи
тельному снижению БД [39]. Уакже нежелатель
но использование сердечных гликозидов. Было
показано отсутствие заметного влияния послед
них на сократительную функцию миокарда у
пациентов с алкогольным ЧР [44].
Роскольку одним из наиболее важных пато
генетических механизмов ЧЛН является дефект
в передаче
-адренергического сигнала, инотроп
ные возможности
-агонистов весьма ограни
чены. Было продемонстрировано существенное
снижение у больных ЧР сократительного ответа
миокарда на введение добутамина и изопротере
нола [52, 62]. Рредполагается, что назначение
антагонистов, а не
-агонистов более оправданно
даже при дилатационной кардиомиопатии, харак
теризующейся низким СГ [57]. о.H. Henriksen
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
и соавт. доложили, что при ЧР однократное
-антагониста пропанолола уменьшает
, однако все еще не ясно, как на
данный показатель и сократительную способность
миокарда повлияет плановая терапия этим препа
ратом [30].
Другим перспективным методом лечения ЧЛН
является влияние на ремоделирование миокарда
путем снижения пред- и постнагрузки антаго
нистами альдостерона. M. Pozzi и соавт. пока
зали, что после 6 мес терапии антагонистом
альдостерона K-канкреноатом у пациентов с ЧР
и отсутствием признаков выраженной СО отме
чались уменьшение размеров и толщины стенки
МЗ, снижение ЛДП и ДДРГ [60]. Лроме того,
несколько улучшилась и диастолическая функция
Лак уже упоминалось, ПУР, хотя и является
своего рода стрессом для миокарда в интра- и
ранний послеоперационный период, но приво
дит к значительному улучшению СХ в течение
мес после операции. Это дает основание
рассматривать ЧЛН как одно из осложнений ЧР,
проявления которого способны полностью исчез
нуть после ПУР.
Список литературы
Пстроумова П.Д.
Фдлинение интервала
. [Элек
тронный ресурс]: Доступ – www.rmj.ru/search.htm.
Степура П.Б., Нельник П.П., èехтер Б.Б.
и др.
Сезультаты применения магниевой соли оротовой кис
лоты -Нагнерот» при лечении больных с идиопатичес
ким пролапсом митрального клапана // Сос. мед. вести
– 1999. – № 2. – С. 74–76.
èилов Б.Н., Нельник Н.Г., Санодзе О.Д.
Диа
гностика, профилактика и лечение синдрома удлинения
-интервала: Нетод. рек. – Н., 2001. – 28 с.
èкольникова Н.Б., Шупрова С.О.
Ллинический и
генетический полиморфизм наследственного синдрома
удлиненного интервала
, факторы риска синкопе
и внезапной смерти. [Электронный ресурс]: Доступ
– www.incart.ru/atts/943/943shkol’nikova.pdf.
Acosta F., de la Morena G., Villegas M.
et al.
Evaluation of cardiac function before and after liver
transplantation // Transplant. Proc. – 1999. – Vol.
– P.
Al-Hamoudi W., Alqahtani S., Ma M., Lee S.S.
Hemo
dynamics in the immediate postoperative period after
liver transplantation in alcoholic and postviral cirrhosis
// Gastroenterology. – 2007.– Vol.
21 (suppl. A).
– P.
29.
Alqahtani S.A., Foud T.R., Lee S.S.
Cirrhotic
cardiomyopathy // Semin. Liver Dis. – Vol.
28, N 1.
– P.
Azoulay D., Castaing D., Dennison A.
et al.
Transjugular intrahepatic portosystemic shunt worsens
the hyperdynamiccirculatory state of the cirrhotic patient:
preliminary report of a prospective study // Hepatology.
– 1994. – Vol.
19, N 1. – P.
Baik S.K., Lee S.S.
Cirrhotic cardiomyopathy: causes
and consequences // о. Gastroenterol. Hepatol. – 2004.
– Vol.
19 (suppl. 1). – P.
– P.
Bal о.S., Thuluvath P.о.
Prolongation of
interval:
relationship with etiology and severity of liver disease,
mortality and liver transplantation // Liver Int. – 2003.
– Vol.
23. – P.
Bayley T.о., Segcl N., Bishop о.M.
The circulatory
changes in patients with cirrhosis of the liver at rest
and during exercise // Clin. Sci. – 1964. –Vol.
– P.
Bernaldi M., Calandra S., Colantoni A.
et al.
interval prolongation in cirrhosis: prevalence, relationship
with severity, and etiology of the disease and possible
pathogenetic factors // Hepatology. – 1998. – Vol.
– P.
Bonz A., Laser M., Kullmer S.
et al. Cannabinoids
acting on CBl receptors decrease contractile performance
in human atrial muscle // Cardiovasc. Pharmacol.
– 2003. – Vol.
41. – P.
Braverman A.C., Steiner M.A., Picus D.
et al. High-
output congestive heart failure following transjugular
intrahepatic portal-systemic shunting // Chest. – 1995.
– Vol.
107. – P.
Caramelo C., Fernandez-Munoz D., Santos о.C.
et al.
Effect of volume expansion on hemodynamics, capillary
permeability and renal function in conscious, cirrhotic
rats // Hepatology. – 1986. – Vol.
6. – P.
Carey E.о., Douglas D.D.
Effects of orthotopic liver
transplantation on the corrected
interval in patients
with end-stage liver disease // Dig. Dis. Sci. – 2005.
– Vol.
50. – P.
Cazzaniga M., Salerno F., Pagnozzi G.
et al. Diastolic
dysfunction is associated with poor survival in patients
with cirrhosis with transjugular intrahepatic portosystemic
shunt // Gut. – 2007. – Vol.
56. – P.
Day P.C., оames F.W.O., Butler о.T.
et al.
interval prolongation and sudden cardial death in pati
ents with alcoholic liver disease // Lancet. – 1993.
– Vol.
341. – P.
Donovan C.L., Marcovitz P.A., Punch о.D.
et al. Two-
dimensional and dobutamine stress echocardiography in
the preoperative assessment of patients with end-stage
liver disease prior to orthotopic liver transplantation //
Transplantation. – 1996. – Vol.
61. – P.
Fernandez-Rodriguez C.M., Romero о., Petros T.о.
et
al. Circulating endogenous cannabinoid anandamide and
portal, systemic and renal hemodynamics in cirrhosis //
Liver Int. – 2004. – Vol.
24. – P.
Finucci G., Desideri A., Sacerdoti D.
et al. Left ventri
cular diastolic function in liver cirrhosis // Scand. о.
Gastroenterol. – 1996. – Vol.
31. – P.
Finucci G., Lunardi F., Sacerdoti D.
interval
prolongation in liver cirrhosis: reversibility after orthotopic
liver transplantation // оpn. Heart о. – 1998. – Vol.
– P.
Ford W.R., Honan S.A., White R.
et al. Evidence
of a novel site mediating anandamide-induced negative
inotropic and coronary vasodilatator responses in rat
isolated hearts // о. Pharmacol. – 2002. – Vol.
Galderisi M., Dini F.L., Temporelli P.L.
et al. Doppler
echocardiography for the assessment of left ventricular
diastolic function: methodology, clinical and prognostic value
// Ital. Heart о. Suppl. – 2004. – Vol.
5. – P.
86–97.
Gaskari S.A., Liu H., Moezi L.
et al. Role of endocan
nabinoids in the pathogenesis of cirrhotic cardiornyopathy
in bile duct-ligated rats // Br. о. Pharmacol. – 2005.
– Vol.
146. – P.
Gines P., Uriz о., Calahorra B.
et al. Transjugular
intrahepatic portosystemic shunting versus paracentesis
plus albumin for refractory ascites in cirrhosis //
Gastroenterology. – 2002. – Vol.
123. – P.
Gould L., Shariff M., Zahir M.
et al. Cardiac
hemodynamics in alcoholic patients with chronic liver
disease and a presystolic gallop // о. Clin. Invest.
– 1969. – Vol.
48. – P.
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Grose R.D., Nolan о., Dillon о.F.
et al. Exercise-
induced left ventricular dysfunction in alcoholic and
non-alcoholic cirrhosis // о. Hepatol. – 1995. –Vol.
– P.
Hansen S., Moller S., Bendtsen F.
et al. Diurnal
variation and dispersion in
interval in cirrhosis:
relation to haemodynamic changes [Электронный ресурс]
// о. Hepatol. – 2007. – Vol.
47. – P.
373–380 (Epub
ahead of print) – PMID: 17459513 [PubMed – indexed
for MEDLINE]. – Доступ: http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/sites/ entrez.
Henriksen о.H., Bendtsen F., Hansen E.F.
et al. Acute
nonselective beta-adrenergic blockade reduces prolonged
interval (
) in patients with
cirrhosis // о. Hepatol. – 2004. – Vol.
40. – P.
Henriksen о.H., Fuglsang Ј., Bendtsen F.
et al.
Dyssynchronous electrical and mechanical systole in
patients with cirrhosis // о. Hepatol. – 2002. – Vol.
– P.
Henriksen о.H., Gotze о.P., Fuglsang S.
et al. Increased
circulating pro-brain natriuretic peptide (proBNP) and
brain natriuretic peptide (BNP) in patients with cirrhosis:
relation to cardiovascular dysfunction and severity of
disease // Gut. – 2003. – Vol.
52. – P.
Huonker M., Schumacher Y.O., Ochs A.
et al. Cardiac
function and haemodynamic in alcoholic cirrhosis and
effects of the transjugular intrahepatic portosystemic
stent shunt // Gut. – 1999. – Vol.
44. – P.
Inserte о., Perello A., Agullo L.
et al. Left ventricular
hypertrophy in rats with biliary cirrhosis // Hepatology.
– 2003. – Vol.
38. – P.
Kelbaek H., Eriksen о., Brynjolf I.
et al. Cardiac
performance in patients with asymptomatic alcoholic
cirrhosis of the liver // Am. о. Cardiol. – 1984.
54. – P.
Keller H., Bezjak V., Stegaru B.
et al. Ventricular
function in cirrhosis and portosystemic shunt: a two-
dimensional echocardiographic study // Hepatology.
– 1988. – Vol.
8. – P.
Kowalski H.о., Abelmann W.H.
The cardiac output at
rest in Laennec’s cirrhosis // о. Clin. Invest. – 1953.
– Vol.
32. – P.
Le Grimellec C., Fricdlander G., el Yandouzi E.H.
et al. Membrane fluidity and transport properties in
epithelia // Kidney Int. – 1992. – Vol.
42. – P.
Lee R.F., Glenn T.K., Lee S.S.
Cardiac dysfunction
in cirrhosis // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol.
– 2007. – Vol.
21. – P.
Lee S.S.
Cardiac abnormalities in liver cirrhosis //
West. о. Med. – 1989. – Vol.
151. – P.
Lee S.S., Baik S.K.
Cardiovascular consequences of
liver disease // Boxer’s hepatology: A textbook of liver
disease / Eds.
T.D. Boyer, T. Wright, M.M. Zakim
– 5
ed. – Philadelphia, PA: WB Saunders Co Ltd.,
2006. – P.
Lee S.S., Hadengue A., Moreau R.
et al. Postprandial
hemodynamic responses in patients with cirrhosis //
Hepatology. – 1988. – Vol.
8. – P.
Lee S.S., Marty о., Mantz о.
et al. Desensitization of
myocardial beta-adrenergic receptors in cirrhotic rats //
Hepatology. – 1990. – Vol.
12. – P.
Limas C.о., Guiha N.H., Lekagul O.
et al. Impaired
left ventricular function in alcoholic cirrhosis with
ascites: ineffectiveness of ouabain // Circulation. –
1974. – Vol.
49. – P.
Liu H., Lee S.S.
Cardiopulmonary dysfunction in
cirrhosis // о. Gastroenterol. Hepatol. – 1999. –
14. – P.
Liu H., Song D., Lee S.S.
Role of heme oxygenase-
carbon monoxide pathway in pathogenesis of cirrhotic
cardiomyopathy in the rat // Am. о. Physiol. Gastrointest.
Liver Physiol. – 2001. – Vol.
280. – P.
Lotterer E., Wengert A., Fleig W.E.
Transjugular
intrahepatic portosystemic shunt: short-term and long-
term effectson hepatic and systemic hemodynamics
in patients with cirrhosis // Hepatology. – 1999.
– Vol.
29, N 3. – P.
Lunseth о.H., Olmstead E.G., Abboud F.
A study of
heart disease in one hundred eight hospitalized patients
dying with portal cirrhosis // AMA Arch. Intern. Med.
– 1958. – Vol.
102. – P.
Ma Z., Lee S.S.
Cirrhotic cardiomyopathy: getting
to the heart of the matter // Hepatology. – 1996.
– Vol.
24. – P.
Ma Z., Meddings о.B., Lee S.S.
Membrane physical
properties determine cardiac beta-adrenergic receptor,
functionin cirrhotic rats // Am. о. Physiol. – 1994.
– Vol.
267. – P.
Ma Z., Miyamoto A., Lee S.S.
Role of altered beta-
adrenoreceptor signal transduction in the pathogenesis of
cirrhotic cardiomyopathy in rats // Gastroenterology.
– 1996. – Vol.
110. – P.
Mikulic E., Munoz C., Punfoni L.E.
et al. Hemodynamic
effects of dobutamine in patients with alcoholic cirrhosis
// Clin. Pharmacol. Ther. – 1983. – Vol.
34. –P.
Mohamed R., Forsey P.R., Davics M.K.
et al. Effect
of liver transplantation on
interval prolongation
and autonomic dysfunction in end-stage liver disease //
Hepatology. – 1996. – Vol.
23. – P.
Myers R.P., Lee S.S.
Cirrhotic cardiomyopathy and
liver transplantation // Liver Transplant. – 2000.
– Vol.
6. – P.
Nasraway S.A., Klein R.D., Spanier T.B.
et al.
Hemodynamic correlates of outcome in patients
undergoing orthotopic liver transplantation: evidence
for early postoperative myocardial depression // Chest.
– 1995. – Vol.
107. – P.
Ocel о.о., Edwards W.D., Tazelaar H.D.
et al. Heart
and liver disease in 32 patients undergoing biopsy
of both organs, with implications for heart or liver
transplantation // Mayo Clin. Proc. – 2004. – Vol.
– P.
O’Connor C.M.
The new heart failure guidelines;
strategies for implementation // Am. Heart о. – 2007.
– Vol.
153. – P.
Pateron D., Beyne P., Laperche T.
et al. Elevated
circulating cardiac troponin I in patients with cirrhosis
// Hepatology. – 1999. – Vol.
29. – P.
Pozzi M., Carugo S., Boari G.
et al. Evidence of
functional and structural cardiac abnormalities in cirrhotic
patients with and without ascites // Hepatology.
– 1997. – Vol.
26. – P.
Pozzi M., Grassi G., Ratti L.
et al. Cardiac,
neuroadrenergic, and portal hemodynamic effects of
prolonged aldosterone blockade in postviral Child A
cirrhosis // Am. о. Gastroenterol. – 2005. – Vol.
– P.
Quiroga о., Sangro B., Nunez M.
et al. Transjugular
intrahepatic portal-systemic shunt in the treatment of
refractory ascites: effect on clinical, renal, humoral,
and hemodynamic parameters // Hepatology. – 1995.
– Vol.
21. – P.
Ramond M.о., Comoy E., Lebrec D.
Alterations
in isoprenaline sensitivity in patients with cirrhosis:
evidence of abnormality of the sympathetic nervous
activity // Br. о. Clin. Pharmacol. – 1986. – Vol.
– P.
Regan T.о., Levinson G.E., Oldewurtel H.A.
et al.
Ventricular functioninnon cardiacs with alcoholic fatty
liver: role of ethanol in the production of cardiomyopathy
// о. Clin. Invest. – 1969. – Vol.
48. – P.
Rodriguez-Laiz о.M., Banares R., Echenagusia A.
et al.
Effects of transjugular intrahepatic portasystemie shunt
(TIPS) on splanchnic and systemic hemodynamics, and
hepatic function in patients with portal hypertension:
preliminary results // Dig. Dis. Sci. – 1995. – Vol.
– P.
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Ruiz-del-Arbol L., Monescillo A., Aroccna C.
et al.
Circulatory function and hepatorenal syndrome in cirrho
sis // Hepatology. – 2005. – Vol.
42. – P.
Ruiz-del-Arbol L., Urman о., Fernandez о.
et al.
Systemic, renal, and hepatic hemodynamic derangement
in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis
// Hepatology. – 2003. – Vol.
38. – P.
Salerno F., Merli M., Riggio O.
et al. Randomized con
trolled study of TIPS versus paracentesis plus albumin
in cirrhosis with severe ascites // Hepatology. – 2004.
– Vol.
40. – P.
Sanyal A.о., Genning C., Reddy K.R.
et al. The North
American Study for the Treatment of Refractory Ascites
// Gastroenterology. – 2003. – Vol.
124. – P.
Silver M.A., Maisel A., Yancy C.W.
et al. BNP
Consensus Panel 2004: a clinical approach for the diag
nostic, prognostic, screening, treatment monitoring, and
therapeutic roles of natriuretic peptides in cardiovascular
diseases // Congest. Heart Fail. – 2004. – Vol.
(suppl. 3). – P.
Spatt S.D., Rosenblatt P.
The incidence of hyperten
sion in portal cirrhosis: a study of 80 necropsied cases of
portal cirrhosis //Ann. Intern. Med. – 1949. – Vol.
– P.
Therapondos G., Flapan A.D., Dollinger M.M.
et al.
Cardiac function after orthotopic liver transplantation
and the effects of immunosuppression: a prospective
randomized trial comparing cyclosporin (Neoral) and
tacrolimus // Liver Transplant. – 2002. – Vol.
– P.
Torregrosa M., Aguade S., Dos L.
et al. Cardiac altera
tions in cirrhosis: reversibility after liver transplantation
// о. Hepatol. – 2005. – Vol.
42. – P.
Van Obbergh L., Valliercs Y., Blaise G.
Cardiac
modifications occurring in the ascetic rat with biliary
cirrhosis are nitric oxide related // о. Hepatol. – 1996.
– Vol.
24. – P.
Ward С.A., Liu H., Lee S.S.
Altered cellular calcium
regulatory systems in a rat model of cirrhotic cardio
myopathy // Gastroenterology. – 2001. – Vol.
– P.
Wong F., Girgrah N., Graba о.
et al. The cardiac
response to exercise in cirrhosis // Gut. – 2001. –
49. – P.
Wong F., Liu P., Lilly L.
et al. Role of cardiac struc
tural and functional abnormalities in the pathogenesis of
hyperdynamic circulation and renal sodium retention in
cirrhosis // Clin. Sci. – 1999. – Vol.
97. – P.
Wong F., Siu S., Liu P.
et al. Brain natriuretic peptide:
is it a predictor of cardiomyopathy in cirrhosis // Clin.
Sci. (Lond). – 2001. – Vol.
101. – P.
Yildiz R., Yildirim B., Karincaoglu M
. et al. Brain
natriuretic peptide and severity of disease in non-alco
holic cirrhotic patients // о. Gastroenterol. Hepatol.
– 2005. – Vol.
20. – P.
Zambruni A., Trevisani F., Giilbero V.
et al. Daily pro
file of circulating C-type natriuretic peptide in pre-ascitic
cirrhosis and in normal subjects: relationship with renal
function // Scand. о. Gastroenterol. – 2007. – Vol.
– P.
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
УДК 616.36-003.826-085.244
Ппзлдмдмзд тпрнгджнйрзфнкдбни
йзркнсю опз мдгкйнвнкымнл
з гкйнвнкымнл рсдгснвдогсзсд
Д.А. Фдгнрызмг, М.Б. Мгдбрйгю
Сгец иббика.
Ккваглмв евмгкамнкзхг ваззхг,
йивмагкавашувг чоогдмвазилмц йквжгзгзвщ
абгкжндскзбвке жднзкоч
(ОДРД) йкв аедиЭиецзиж в
йбазжкгкзшйки нобаокгблаодоб
(И»МГ).
Олзиазхг йиеиагзвщ.
Лалйкилмказгззилмц
лмгамиба йгсгзв дад йамижикоиеиЭвсглдиЭи лнб
лмкама кабевсзхп биегбзгг чмиЭи икЭаза виаиецзи
твкида, ивзади илибиг азвжазвг нвгещгмлщ йарв
гзмаж л йквбзадажв аилйаегзвщ в овбкиба, м. г.
л йивмагкавгззхж аедиЭиецзхж в згаедиЭиецзхж
лмгамиЭгйамвмиж . В лмамцг каллжимкгзх йамиЭгзг
мвсглдвг жгпазвбжх завбиегг бзасвжхп йикааг
звг йгсгзв – аедиЭиецзиЭи в згаедиЭиецзиЭи лмг
амиЭгйамвма, а йамиЭгзгбг димикхп агвнуащ киец
йквзавегавм задийегзвш авкиа а дегмдап икЭаза в
нлвегзвш йкиргллиа йгкгдвлзиЭи идвлегзвщ евйв
виа л кабавмвгж згдкиба йгсгзисзхп дегмид.
Ккв ийкгвгегзвв мадмвдв агвгзвщ йарвгзмиа ли
лмгамиЭгйамвмиж нсвмхаашмлщ илзиазхг чмвиеиЭв
сглдвг оадмикх в оизиахг бабиегаазвщ. В ленсаг
вжгшугЭилщ либлмагззи И»МГ, кабаватгЭилщ за
оизг иавкгзвщ, лапакзиЭи ввабгма, чоогдмвази
либешвгзвг ввгмх а дижбвзарвв л авгдаамзхжв
овбвсглдвжв заЭкнбдажв, йкваивщувжв д йилмг
йгззиг зикжаевбарвв жаллх мгеа. Ккв имлнмлмавв
агеагжхп кгбнецмамиа им ндабаззхп жгк ргегли
ибкабзи забзасгзвг взЭвбвмикиа двтгсзиг мкв
Эевргквв-евйабх вев азикгдлвЭгззхп йкгйакамиа.
Иакнтгзвщ нЭегаивзиЭи ибжгза (взлневзикгбвл
мгзмзилмц а миж свлег) ленаам йидабазвгж д забза
сгзвш лкгвлма, йиахташувп сналмавмгецзилмц д
взлневзн. Ккв аедиЭиецзиг чмвиеиЭвв лмгамиЭгйа
мвма бгбнлеиази либешвгзвг аблмвзгзрвв.
Хедосьина Жкатерина Блександровна
– кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних
болезней ННБ им. О.Н. Сеченова Сосздрава. Лонтактная информация для переписки: starKatуmail.ru; 11991, Носква,
ул. Рогодинская, д. 1, стр. 1, Ллиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. Г.Ц.
Гасиленко ННБ им. О.Н. Сеченова Сосздрава
Application of ursodeoxycholic acid at non-alcoholic and alcohol-induced
Ye.A. Fedos’ina, M.V. Mayevskaya
The aim of review
. To cite the literature data, con
firming efficacy of
ursodeoxycholic acid
(UDCA) at alco
holic and
non-alcoholic steatohepatitis
Original positions
. Prevalence of liver steatosis as
pathomorphologic substrate of various liver diseases
is quite high, however the special attention is given to
patients with signs of inflammation and fibrosis, i.e. with
confirmed alcohol-induced and non-alcoholic steato
hepatitis. Article presents pathogenic mechanisms of
the most important lesions of the liver – alcoholic and
non-alcoholic steatohepatitis in pathogenesis of which
the leading part belongs to accumulation of fat in cells
of the organ and enhancement of lipid peroxidation pro
cesses with development of necrosis of hepatic cells.
At assessment of management approach of ste
atohepatitis patients main etiological factors and back
ground diseases are taken into account. In the case of
NASH itself, developed on a background of obesity,
diabetes mellitus, keeping a diet in a combination with
the adequate physical activity is effective, that results
in gradual normalization of body weight. If these means
will give no required results, prescription of intestinal
triglyceride-lipase inhibitors or anorexigenic agents is
rational. Disorders of carbohydrate metabolism (includ
ing insulin resistance) serve as the indication for pre
scription of drugs, that sensitize peripheral tissues to
insulin. At alcohol-induced steatohepatitis abstinence
is categorical.
Corticosteroids are drugs of choice at treatment
of severe decompensated forms of alcoholic liver dis
ease, that reduce level of circulating proinflammatory
cytokines and promote histological improvement with
a short period. UDCA has antiapoptotic, cytoprotec
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Ккгйакамажв ахбика йкв егсгзвв мщагехп
вгдижйгзлвкиааззхп оикж аедиЭиецзиг биегбзв
йгсгзв илмашмлщ дикмвдилмгкиввх, нжгзцташувг
нкиагзц рвкдневкншувп йкиаилйаевмгецзхп рвми
двзиа в йкваивщувг д ЭвлмиеиЭвсглдижн ненстг
звш ба дикимдвг йгквив. Килдиецдн ОДРД ибеавагм
азмвайиймимвсглдвж, рвмийкимгдмвазхж, вжжнзи
живневкншувж, азмвидлввазмзхж вгглмавгж, иза
жиагм влйиецбиаамцлщ а каждап йамиЭгзгмвсглдиг
мгкайвв йкв аедиЭиецзиж в згаедиЭиецзиж лмгами
Эгйамвмг. Ккивиеаагм мадаг вбнсамцлщ аибжиазилмц
дижбвзвкиаазвщ Эешдидикмвдиввиа л йкгйакамажв,
ибеавашувжв азмвидлввазмзиг адмвазилмцш, а миж
свлег ОДРД, сми йкгвлмааещгмлщ илибгззи жзиЭи
ибгуашувж вещ девзвсглдиг йкадмвдв. Иабзасгзвг
ОДРД кгдижгзвнгмлщ йкв пиеглмамвсглдиж аакваз
мг илмкиЭи аедиЭиецзиЭи Эгйамвма вещ лнуглмагз
зиЭи нжгзцтгзвщ бнва в ненстгзвщ бвипвжвсгл
двп йидабамгегг. Свмийкимгдмвазхг чоогдм ОДРД
йибаиещгм йквжгзщмц гг йкв ахкаагззиж лмгамибг
а имлнмлмавг аилйаегзвщ, илибгззи глев йарвгзм
йкивиеаагм нйимкгбещмц аедиЭиец.
Бадешсгзвг.
Окливгбидлвпиегаащ двлеима
ибеавагм азмвайиймимвсглдвж в йкимваиаилйаев
мгецзхж вгглмавгж, а мадаг пикитвж йкиовегж
бгбийалзилмв. Кквжгзгзвг гг жиази кгдижгзви
аамц биецзхж, лмкавашувж лмгамиЭгйамвмиж каб
евсзиг чмвиеиЭвв. Ккв аедиЭиецзиж йикаагзвв
йгсгзв згибпиввжи йиезиг аибвгкаазвг им йквгжа
аедиЭиещ, мадаг йкивиеаагм вбнсамцлщ дижбвза
рвщ дикмвдилмгкиввиа л йкгйакамажв, ибеаваш
увжв азмвидлввазмзиг адмвазилмцш, а миж свлег
ОДРД. В
ленсаг вжгшугЭилщ либлмагззи И»МГ за
оизг иавкгзвщ ОДРД жиагм забзасамцлщ а дасглмаг
рвмийкимгдмвазиЭи, азмвайиймимвсглдиЭи в бажгв
ещшугЭи овбкиб йкгйакама.
Дешсгахг леиаа:
нкливгбидлвпиегаащ двлеима,
аедиЭиецзхг, згаедиЭиецзхг лмгамиЭгйамвм.
Пгснвдмдж рсдгснвдогсзсг
Саспространенность стеатоза печени как пато
морфологического субстрата различных болезней
этого органа довольно широка, однако особое
внимание уделяется пациентам с признаками вос
паления и фиброза, т. е. с подтвержденным алко
гольным и
неалкогольным стеатогепатитом
(ОБСД) [1]. Лак известно, у здорового человека
содержание жира в печени не превышает 1,5% от
ее массы. Жсли количество липидов возрастает до
2–3%, мелкие капли жира в гепатоцитах выяв
ляются при световой микроскопии, что расцени
вается как патологическое состояние – жировая
инфильтрация (стеатоз) печени. Псновной состав
жиров печени представлен
(УД),
синтезирующимися из жирных кислот и глицеро
Пбмен липидов, в том числе холестерина, в
организме человека тесно связан с участием желч
ных кислот. Цолестерин высокой плотности,
богатый аполипопротеином (A-I), синтезируется
печенью или слизистой оболочкой тонкой кишки
и высвобождается в системный кровоток. Уам он
ствует переносу избытка свободного (неэс
терифицированного) холестерина от макрофагов
к Б-I путем взаимодействия с транспортной сис
темой макрофагов артериальной стенки.
Рлазменная лецитин-холестеринацилтранс
фераза конвертирует свободный холестерин в
протеины высокой плотности
(МРГР),
далее они транспортируются в печень прямым
и непрямым путем. Ррямой путь представляет
собой селективный захват эстеров холестерина
гепатоцитами с участием рецепторов-скэвенед
жеров класса Г типа 1 (SR-B1). Оепрямой путь
– холестерин высокой плотности меняется на
триглицериды в частицах, обогащенных аполи
липопротеины низкой
и
низкой плотности
(МРОР и МРПОР) через
tive, immunomodulating, anti-oxidative effect, so it can
be used as pathogenic therapy at alcohol-induced and
non-alcoholic steatohepatitis. Potential of combination
of glucocorticoids with anti-oxidative agents, including
UDCA, that is especially promising for clinical practice,
continues to be studied as well. Prescription of UDCA is
recommended at cholestatic variant of acute alcoholic
hepatitis for essential decrease of pruritus and improve
ment of biochemical scores. Cytoprotective effect of
UDCA allows to apply it at severe steatosis in absence
of inflammation, especially if the patient continues to
consume alcohol.
. Ursodeoxycholic acid has antiapop
totic and anti-inflammatory effect and good safety
profile. Application of UDCA can be recommended for
patients with steatohepatitis of various etiology. At alco
holic lesion of the liver complete abstinence of alcohol
intake is mandatory. Combination of corticosteroids
with anti-oxidative drugs, including UDCA that look most
perspective for clinical practice continues to be studied.
In the case of NASH itself on a background of obesity
UDCA can be prescribed as a drug with cytoprotective,
antiapoptotic action, retarding fibrosis.
Key words
: ursodeoxycholic acid, alcohol-induced,
non-alcoholic steatohepatitis.
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
белок-переносчик эфиров холестерина (CETP),
который захватывает эстеры холестерина печенью
через рецепторы липопротеинов низкой плотнос
ти (LDLR). Цолестерин, который возвращается
в печень, секретируется в виде желчных кислот
и холестерола. Уриглицериды в модифицирован
ных частицах МРГР подвергаются гидролизу
печеночной липазой, вновь образуются маленькие
частицы холестерина и пре-холестерина высокой
плотности для участия в обратном транспорте
(рис. 1) [5].
Зелчные кислоты – первичные (хенодезокси
холевая и холевая) образуются в клетках печени
из холестерина, после выделения в кишечник под
влиянием бактерий они преобразуются во вторич
ные (литохолевую и дезоксихолевую). Г кишеч
ник желчные кислоты поступают в составе желчи
в виде конююгатов с глицином и таурином. Росле
переваривания и всасывания они возвращаются
через воротную вену в печень, совершают такой
цикл до 10 раз в сутки, что называется кишечно-
печеночной циркуляцией. Фдаление холестерина
в свободном виде или в виде желчных кислот
служит единственным способом освобождения
организма от него.
Рри прогрессировании стеатоза печени и появ
лении признаков воспаления и фиброза разви
вается стеатогепатит. Ро сведениям литературы,
основным причинным фактором его развития
служит алкоголь (более 65% случаев), часто
та верификации неалкогольного стеатогепатита,
по данным биопсии печени в СèБ и странах
Иападной Жвропы, составляет 7–9%. Гключение
в исследования больших групп больных с крипто
генным циррозом печени позволяет предполагать,
что в 60–80% наблюдений причиной заболевания
является нераспознанный ОБСД.
Неханизм трансформации жирового гепатоза
в стеатогепатит включает ряд патогенетических
звеньев, которые имеют много общего как при
алкогольном, так и неалкогольном поражениях.
Неханизм прогрессирования
алкогольной болез
ни печени
(ББР) и ОБСД описывается моделью
-двойного удара».
-Рервый удар» – формиро
вание стеатоза при ожирении,
особенно висцеральном, а также в
результате токсического действия
этанола – приводит к тому, что в
печени нарушается обмен липи
дов, что сопровождается увеличе
нием содержания
свободных жир
ных кислот
(СЗЛ), снижением
-окисления последних
в митохондриях, повышением
продукции УД, холестерина. Ро
мере накопления жира печеноч
ная клетка становится все более
уязвимой и чувствительной к ток
сическим влияниям. Блкоголь и
другие токсины, включая кишеч
ную эндотоксемию, в реакциях
окисления индуцируют избыточ
ную продукцию и накопление в
гепатоците свободных радикалов и
других токсических метаболитов.
Г процессе оксидантного
стресса – -второй удар» – отме
чается чрезмерная мобилизация
свободных ионов железа из фер
ритина, что увеличивает содержание гидроксиль
ных радикалов. Свободные радикалы запускают
реакции перикисного окисления липидов, а также
продукцию провоспалительных цитокинов, вклю
фактор некроза опухоли
(TNF-
), интер
лейкин-6 и интерлейкин-8. Эти патологические
реакции приводят к некрозу гепатоцитов и разви
тию воспалительной клеточной инфильтрации как
в портальных трактах, так и в дольках.
Уак, при алкогольных поражениях печени
расстройства метаболизма витаминов (снижение
содержания витаминов группы Г, жирораство
римых), нарушения состава микроэлементов и
увеличение пероксидации липидов, сопровож
дающееся накоплением продуктов перекисного
окисления липидов и снижением синтеза глюта
тиона, приводят к преобладанию процессов сво
боднорадикального окисления над активностью
антиоксидантных систем. Ф пациентов, длительно
принимающих алкоголь, повышается проница
емость кишечной стенки, что сопровождается
Рзр. 1. Спгмронпс фнкдрсдпзмг
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
транслокацией бактериальных продуктов в мезен
териальный кровоток и вызывает региональную
и системную выработку TNF-
и других провос
палительных цитокинов. Сывороточная концент
рация TNF-
и солюбилизированных TNF-рецеп
торов коррелирует со степенью эндотоксемии,
стадией ББР и внутригоспитальной смертностью.
Следовательно, кроме прямого гепатотоксичного
воздействия этанола на печень, имеют место ток
сическое действие ацетальдегида, задержка бел
ков и воды в гепатоцитах, иммунное поражение
печени и нарушение кишечно-портального барье
ра – бактериальная транслокация (рис. 2) [14].
Рри неалкогольном стеатогепатите возникает
аналогичная картина: последовательно или одно
тивный стресс (-второй удар»), что стимулирует
избыточную продукцию провоспалительных цито
кинов, особенно TNF-
, клетками Лупфера [2,
13]. Пксидативный стресс, в свою очередь, акти
вирует NF-
B, который индуцирует воспаление
через синтез молекул клеточной адгезии, цитоки
нов и хемокинов (рис. 3). Рроисходит выделение
реактивной формы кислорода, NO, цитокинов и
эйкозаноидов. Депатоциты с признаками стеатоза
самостоятельно могут продуцировать также про
оксиданты, что обусловлено активацией CYP2Ж1-
и CYP4A-зависимого окисления избытка жирных
кислот, сопровождающегося повышенным образо
ванием реактивных форм кислорода и формиро
ванием пула дикарбоксильных кислот, служащих
субстратом для
-окисления [10].
Уаким образом, воспаление становится допол
нительным источником прооксидантов в печени,
что активирует каскад реакций, приводящих к
формированию стеатогепатита. Гзаимодействие
окислительного стресса и цито
кинов влечет за собой наруше
ние функционирования звездча
тых клеток, изменение матрикса
приводит к нарушению равно
весия фиброгенез–фибролиз
с активацией фиброгенеза [9,
Оз сказанного следует, что
продукты перекисного окисле
ния липидов, некроз гепат
цитов,
провоспалительные цитокины
TNF-
, интерлейкин-6 служат
активаторами стеллатных кле
ток. Ох стимуляция сопровож
дается избыточной продукцией
компонентов соединительной
ткани с развитием перисинусо
идального фиброза, а при дли
тельно текущем процессе
– цир
роза печени.
Ппзмхзою кдцдмзю рсдгснвдогсзсг
Рри определении тактики ведения пациентов
со стеатогепатитом учитываются основные этио
логические факторы и фоновые заболевания. Рри
алкогольной этиологии стеатогепатита безусловно
соблюдение абстиненции. Г случае имеющегося
собственно неалкогольного стеатогепатита, раз
вившегося на фоне ожирения, сахарного диабета,
эффективно соблюдение диеты в комбинации с
адекватными физическими нагрузками, приводя
щими к постепенной нормализации массы тела.
Рри отсутствии желаемых результатов от указан
ных мер целесообразно назначение ингибиторов
кишечной триглицерид-липазы или анорекси
генных средств. Оарушения углеводного обмена
(инсулинорезистентность в том числе) служат
показанием к назначению препаратов, повышаю
щих чувствительность к инсулину.
Г настоящее время на фармацевтическом рынке
не представлены медикаменты, обладающие науч
но доказанным действием на метаболизм и выве
дение липидов из печеночных клеток. Пднако
медикаментозная терапия может снизить уровень
перекисного окисления липидов, связать и инакти
вировать токсические субстанции в клетках печени
и замедлить прогрессирование фиброза [4].
Г частности, урсодезоксихолевая кислота,
относящаяся к группе гидрофильных желчных
кислот, эффективно применяется при лечении
стеатогепатита, поскольку обладает антиапопто
тическим, цитопротективным, иммуномодули
рующим и противовоспалительным эффектами
таблицу). Читопротективное действие ФДЦЛ
на клетки билиарного эпителия связано с пред
отвращением выхода цитохрома С из митохон
дрий, что приводит к уменьшению апоптоза
Рзр. 2. Пгснузжзнкнвзцдрйзд лдфгмзжлю пгжбзсзю гкйнвнкымнвн
рсдгснвдогсзсг з узапнжг одцдмз
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
холангиоцитов и каспаз. Оммуномодулирующий
эффект ФДЦЛ ассоциирован с уменьшением
экспрессии молекул HLA (Human Leucocyte
Antigen) I и II классов на клетках билиарного
эпителия и снижением выброса провоспалитель
ных цитокинов (интерлейкинов-1, -2, -6, TNF-
). ФДЦЛ обладает также лито
литическим, холеритическим действием. Лроме
того, в исследовании о. Holoman и соавт. [7]
продемонстрировано, что на фоне применения
ФДЦЛ снижалась сывороточная концентрация
N-терминального пептида коллагена III типа и
матриксных металлопротеиназ и одновременно
повышался уровень их тканевых ингибиторов,
что клинически выражается в замедлении разви
тия фиброза.
Рзр. 3. Пгснузжзнкнвзцдрйзд лдфгмзжлю пгжбзсзю мдгкйнвнкымнвн рсдгснвдогсзсг з узапнжг одцдмз
Ндйнснпюд ьуудйсю гдирсбзю тпрнгджнйрзфнкдбни йзркнсю
Снижение концентрации ионизированного Са в клетках, ведущее к блокаде
выхода цитохрома С из митохондрий, блокирующее, в свою очередь, актива
цию каспаз и соответственно апоптоз гепатоцитов
Флучшение текучести фосфолипидного слоя мембраны гепатоцитов, что приво
дит к ее стабилизации и повышению устойчивости к повреждающим факторам
Фменьшение экспрессии антигенов гистосовместимости на гепатоцитах и холан
гиоцитах, что предотвращает активацию цитотоксических У-лимфоцитов
Фменьшение продукции аутоантител и снижение иммунопатологических реак
Озменение метаболизма простагландинов и жирных кислот
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Ро последним данным [12], прием ФДЦЛ в
больших дозах значительно снижает концентра
цию сывороточных марк№ров фиброза у больных
неалкогольным стеатогепатитом. Г рандомизи
рованное двойное слепое исследование 2009 г.
было включено 126 пациентов с ОБСД (БлБУ
h50 НЖ/л), которые в течение 12 мес получали
высокие дозы ФДЦЛ (30 мг/кг/сут) либо плаце
бо. Челью исследования было оценить эффектив
ность и безопасность высоких доз ФДЦЛ. Шерез
12 мес уровень БлБУ снизился в группе, прини
мающей ФДЦЛ (pα0,001), каких-либо значитель
ных побочных эффектов не отмечено.
Што касается алкогольной болезни печени, то,
исходя из патогенетических механизмов развития
этого заболевания, H. Tilg и A. Diehl [14] предло
жили методы лечения алкогольного гепатита, потен
циально успешные в соответствии с результатами
клинических и экспериментальных исследований.
Рациентам с ББР необходимо отказаться от упо
требления алкоголя, а в схемы терапии алкоголь
ного гепатита включать антиби
тики, лактулозу,
которые препятствуют транслокации эндотоксинов
через кишечную стенку. Ррепаратами выбора
при тяжелых декомпенсированных формах ББР
остаются кортикостероиды, снижающие уровень
циркулирующих провоспалительных цитокинов
и приводящие к гистологическому улучшению за
короткий период. Оазначение
глюкокортикосте
роидов
(ДЛС) позволяет в 2
раза повысить выжи
ваемость этой группы больных в период текущей
госпитализации, однако необходим мониторинг
инфекционных осложнений, желудочно-кишечных
кровотечений, гипергликемии и почечной недоста
точности.
Уяжесть течения алкогольного гепатита и
необходимость назначения ДЛС определяется
при помощи индекса Наддрея, представляющего
дискриминантную функцию
(ДХ) и рас
считывающегося по формуле: ДХ c 4,6
(про
тромбиновое время пациента – протромбиновое
время контроля) + уровень сывороточного били
рубина (мг/дл). Ф больных со значением ДХ
более 32 вероятность летального исхода в бли
жайший месяц составляет приблизительно 50%.
Г этом случае пациенту целесообразно назначить
преднизолон (при отсутствии противопоказаний)
внутрь по 40–60 мг/сут [3]. Шерез 7 дней от
начала терапии глюкокортикоидами оценивается
динамика снижения сывороточного билирубина.
Для этого применяется коэффициент Милля,
высчитываемый по формуле [8]:
Лоэффициент Милля c exp (R) / [1 + exp (R)],
где R c 3,19 – 0,101
(возраст, лет) + 0,147
(альбумин 0, г/л) + 0,0165
(о. билирубин 0 –
о. билирубин 7, ммоль/л) – 0,206
(1
при уров
не сывороточного креатинина выше 1,3 мг/дл)
– 0,0065
( о. билирубин 0, ммоль/л) – 0,0096
(протромбиновое время, с).
Г случае снижения коэффициента Милля
менее 0,45 назначение кортикостероидов эффек
тивно, терапия продолжается до 28 дней с после
дующим снижением дозы гормонов. Жсли же при
алкогольном гепатите индекс Наддрея составляет
менее 32, назначение преднизолона и пентоки
филлина не показано.
Бктивно изучается возможность использова
ния при алкогольном гепатите препаратов с анти
цитокиновой активностью: антиTNF-антител и
антагонистов TNF-
-рецепторов, которые подав
ляют активность этого цитокина, а также средств
из класса антиоксидантов, например предшест
венников глютатиона. Способность ФДЦЛ вытес
нять токсические жирные кислоты позволяет
рассматривать ее применение как перспективное
направление в лечении алкогольного гепатита.
Рродолжает изучаться также возможность ком
бинирования ДЛС с препаратами, обладающи
ми антиоксидантной активностью, в том числе
ФДЦЛ, что представляется особенно многообеща
ющим для клинической практики.
Нногообразие биохимических и иммунологи
ческих эффектов ФДЦЛ определяет возможность
ее назначения практически при любой клиничес
кой форме ББР. ФДЦЛ, бесспорно, показана
при холестатическом варианте острого алкоголь
ного гепатита для существенного уменьшения
зуда и улучшения биохимических параметров.
Читопротективный эффект позволяет применять
ее при выраженном стеатозе в отсутствие воспа
ления, особенно если пациент продолжает упот
реблять алкоголь.
Омеется ряд исследований, посвященных
оценке эффективности ФДЦЛ при алкогольном
поражении печени. Данные о.N. Plevris [11]
указывают на улучшение клинико-биохимичес
ких показателей на фоне применения ФДЦЛ у
больных алкогольным циррозом. Г исследовании
Bettini и M. Gorini [6] ФДЦЛ применяли в
дозе 450 мг в день на протяжении 6 мес, что при
вело к существенному улучшению функции пече
ни. Рри алкогольной болезни печени ее обычно
назначают в дозе 13–15 мг/кг/сут, целесооб
разность применения более высоких доз требует
подтверждения в клинических исследованиях.
Эффективность использования ФДЦЛ при
алкогольном гепатите демонстрирует следующее
клиническое наблюдение. Рациентка Л., 44
злоупотребляла алкоголем на протяжении 5 лет
после развода с мужем. Г последние 3 мес прини
мала стакан водки в день (64 г этанола). Г
2009 г. появились общая слабость, кожный зуд,
сонливость, коллеги по работе отметили жел
тизну склер, температура тела повысилась до
субфебрильных цифр. Г течение 2 нед состояние
ухудшалось, присоединилось ощущение тяжес
ти в правом подреберье, интенсивность желту
хи нарастала, температура тела поднялась до
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
°С. Росле посещения врача больная была
госпитализирована. Рри поступлении в клинику
состояние удовлетворительное, обращали внима
ние желтушность кожи и видимых слизистых,
пальмарная эритема, следы расчесов. Уоны серд
ца ритмичные, 78 в минуту, БД 130/80 мм
ст. Речень увеличена, плотноэластической кон
систенции с гладкой поверхностью, нижний край
на уровне пупка, болезненна при пальпации.
Селезенка не пальпировалась. Рериферических
отеков нет.
Оз лабораторных данных следует отметить
гиперхромную макроцитарную анемию (гемо
глобин 110 г/дл), нейтрофильный лейкоцитоз
(лейкоциты 13,8 тыс., нейтрофилы 80%), повы
шение СПЭ. Г биохимическом анализе крови
– активность БсБУ превышает 6 норм, при этом
БлБУ в пределах нормы (коэффициент де Ситиса
h2). Дамма-глутамилтранспептидаза (содержание
которой служит марк№ром алкогольной интокси
кации), щелочная фосфатаза выше нормы почти в
4 раза. Фровень билирубина повышен в 7 раз. Гсе
эти показатели свидетельствуют о прису
холестаза. Фменьшение концентрации сывороточ
ного альбумина, удлинение протромбинового вре
мени указывают на нарушение белково-синтети
ческой функции печени. Ро результатам ультра
звукового исследования органов брюшной полос
ти – увеличение печени с признаками жировой
инфильтрации, селезенка нормальных размеров,
воротная и селезеночная вены не расширены. Оа
основании полученных данных сформулирован
клинический диагноз: алкогольный гепатит, пече
ночная недостаточность (желтуха, энцефалопатия
I стадии), холестатический сидром, асцит, гипер
хромная анемия.
Длительное злоупотребление спиртными
напитками, отсутствие других причин заболе
вания печени (марк№ры вирусов гепатита Б, Г,
С, D отрицательные, отсутствие аутоантител
– антинуклеарного фактора, антигладкомышеч
ных, антимитохондриальных антител), нормаль
ные показатели обмена железа и меди дают
основание для диагностики алкогольного гепа
тита, тяжесть которого оценивалась индексом
Наддрея. Ф
пациентки этот показатель составлял
16, что говорит об относительно благоприятном
ближайшем жизненном прогнозе и отсутствии
показаний к назначению глюкокортикостерои
дов. С учетом выраженного холестатического
компонента заболевания, а также в качестве
антиапоптотического и антиоксидантного средства
больной была назначена ФДЦЛ (Фрсосан) в дозе
750 мг/сут в 3 приема (из расчета 10 мг на 1 кг
массы тела в сутки), для уменьшения степени
бактериальной транслокации и продукции эндо
токсинов в кишечнике – рифаксимин 1200 мг/
сут в течение 10 дней и лактулоза 30 мл ежеднев
но утром. Фчитывая снижение белково-синтети
ческой функции печени, о чем свидетельствовал
низкий уровень сывороточного альбумина, вво
дился 20% раствор альбумина в дозе 200 мл (40 г
активного вещества) ежедневно в течение 5 дней.
Диперхромная макроцитарная анемия потребова
ла назначения витаминов группы Г и фолиевой
кислоты. Оа фоне проведенного лечения и абсти
ненции отмечалось постепенное улучшение состо
яния с полной компенсацией функции печени
и разрешением желтухи через 2
мес от момента
манифестации заболевания.
ФДЦЛ – препарат, обладающий антиапо
птотическим и противовоспалительным действи
ем, а также хорошим профилем безопасности.
Ррименение ее можно рекомендовать пациентам,
страдающим стеатогепатитом различной этиоло
гии. Рри алкогольном поражении печени необ
ходимо полное воздержание от приема алкого
ля. Рродолжает изучаться комбинация кортико
стероидов с препаратами, обладающими анти
оксидантной активностью, в том числе ФДЦЛ,
что представляется наиболее перспективным для
клинической практики. Г случае имеющегося
собственно ОБСД на фоне ожирения ФДЦЛ
может назначаться в качестве цитопротективно
го, антиапоптотического и замедляющего фиброз
Список литературы
Болезни печени и желчевыводящих путей: Суководство
для врачей / Род ред.
Г.У. Овашкина
. – Н.: Озд. дом
-Н-Гести», 2002. – 546 с.
Буеверов Б.П., Богомолов Р.П., Наевская Н.Г.
Ратогенетическое лечение неалкогольного стеатогепати
та: обоснование, эффективность, безопасность // Уер.
арх. – 2007. – № 8. – С. 88–92.
Буеверов Б.П., Наевская Н.Г., Овашкин Г.У.
Дифференцированный подход к лечению алкогольных
поражений печени // Сос. журн. гастроэнтерол. гепа
тол. колопроктол. –2005. – У. 15, № 5. – С. 4–10.
Овашкин Г.У., Наевская Н.Г.
Блкогольно-вирусные
заболевания печени. – Н.: Миттера, 2007. – 160 с.
Ashen M., Blumenthal R.
Low HDL cholesterol levels //
N. Engl. о. Med. – 2005. – N
353. – С. 1252–1260.
Bettini R., Gorini M.
Use of ursodeoxycholic acid com
bined with silymarin in the treatment of chronic ethyl-
toxic hepatopathy // Clin. Ter. – 2002. – Vol.
153, N
– С. 305–307.
Holoman о.
et al. Serum markers of liver fibrosis in
patients with non-alcocholic steatohepatitis (NASH).
Correlation to morphology and effect of therapy // о.
Hepatol. – 2000. – N
32. – С. 210.
Louvet A.
et al. The Lille model: a new tool for thera
peutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis
treated with steroids // Hepatology. – 2007. – N
– С. 1348–1354
Medina о.
et al. Approach to the pathogenesis and treat
Жгдрвв в иббикх
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
ment of nonalcoholic steatohepatitis // Diabetes Care.
– 2004. – N
27. – С. 2057–2066.
Oneta C.M., Dufour о.F.
Non-alcoholic fatty liver
disease: treatment options based on pathogenic consid
erations // Swiss Med. Wkly. – 2002. – Vol.
Plevris о.N.
et al. Ursodeoxycholic acid in the treat
ment of alcoholic liver disease // Eur. о. Gastroenterol.
Hepatol. – 1991. – N
3. – С. 653–656.
Ratziu V.
Presentation title: A multicentric, double-
blind, randomized placebo-controlled trial of high dose
ursodeoxycholic acid in patients with non-alcoholic ste
atohepatitis. Abstract T1013.
Solga S.F., Diehl A.
Non-alcoholic fatty liver disease:
lumen-liver interactions and possible role for probiotics
// о. Hepatol. – 2003. – N
38. – С. 681–687.
Tilg H., Diehl A.
Cytokines in alcoholic and nonal
coholic steatohepatitis // N. Engl. о. Med. – 2000.
– Vol.
343, N 20. – С. 1467–1476.
Wu W.C., Zhao W., Li S.
Small intestinal bacteria over
growth decreases small intestinal motility in the NASH
rats // World о. Gastroenterol. – 2008. – Vol.
14, N
– С. 313–317.
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
УДК 616.329+616.33/.342-02:616.366-007.21-052]-071(045)
Ккзмзцдрйзд нрнадммнрсз
з гзгвмнрсзцдрйзд йпзсдпзз огснкнвзз
ьжнугвнвгрспнгтнгдмгкымни жнмю т анкымюф
едкцмнйглдммни анкджмыэ, одпдмдрчзф
нодпгхзэ фнкдхзрсьйснлзз
И.Б. Кнжкнбг, Д.Б. Гпгтчйзмг
(Кгудгпг сдпгозз одгзгспзцдрйнвн з рснлгснкнвзцдрйнвн угйткысдснб
ГОУ БПО «Сгпгснбрйзи внртггпрсбдммюи лдгзхзмрйзи тмзбдпрзсдс зл. Б.И. Ргжтлнбрйнвн Рнржгпгбг»)
Лозлова Орина Гадимовна
– доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой терапии педиатрического и стомато
логического факультетов ДПФ ГРП -Саратовский ДНФ им. Г.О. Сазумовского Сосздрава»,
Драушкина Жлена Гячеславовна
– ассистент кафедры терапии педиатрического и стоматологического факультетов ДПФ
ГРП -Саратовский ДНФ им. Г.О. Сазумовского Сосздрава». Лонтактная информация для переписки: medunivуsgmu.ru;
410012, г. Саратов, ул. Б. Лазачья, 112, Саратовский государственный медицинский университет им. Г.О. Сазумовского
Сгец вллегвиаазвщ.
Вхщаегзвг салмимх девзв
сглдвп в лмкндмнкзи-онздрвизаецзхп илибгззилмгг
бабиегаазвг чбиоаЭиЭалмкивнивгзаецзиг бизх н
вбзуйкжаибййке Экзбгйшю
(БД») а кабевс
зхг лкидв йилег пиегрвлмчдмижвв.
Замгквае в жгмивх.
Ккиагвгзи аздгмвкиаазвг
625 сгеиагд л пиегрвлмчдмижвгг а азажзгбг, йки
лйгдмвази иблегвиаази 94 йарвгзма л БД», йгкг
зглтвп пиегрвлмчдмижвш, в 62 йарвгзма л БД», зг
йивагкЭтвплщ ийгкарвв. Влгж ахйиезгзх чзвил
дийвсглдиг в ЭвлмиеиЭвсглдиг вллегвиаазвщ, бви
пвжвсглдвг в вжжнзиогкжгзмзхг азаевбх л ийкг
вгегзвгж нкиазщ чеалмабх, ЭевдибажвзиЭевдазиа,
бгедиаилащбаззиЭи идлв йкиевза, взмгкеггдвзиа 1,
8, 10 а лхаикимдг дкиав, н салмв биецзхп йкиагвгза
лнмисзащ pH-жгмквщ.
О евр, йгкгзглтвп ийгкарвш, л наг
евсгзвгж акгжгзв, йкитгвтгЭи йилег згг, вилми
агкзи сауг алмкгсашмлщ амкиовсглдвг в кгоешдл-
Эалмквм, внивгзиЭалмкаецзхг кгоешдл, внивгзвм,
закалмашм амкиовщ, жгмайеабвщ в ввлйеабвщ чйвмг
евщ агенвда. Вилйаевмгецзхг в чкибвази-щбагззхг
вбжгзгзвщ левбвлмиг ибиеисдв чбиоаЭиЭалмкивни
вгзаецзиг бизх н чмвп йарвгзмиа аибзвдашм в йки
Экгллвкншм за оизг ввлбаеазла рвмидвзиа в жгма
Clinical features and diagnostic criteria of diseases of esophagogastroduodenal
zone in patients with gallstone disease after cholecystectomy
I.V. Kozlova, Ye.V. Graushkina
Aim of investigation.
To reveal frequency of clinical
and structural and functional features of esophagogas
troduodenal diseases at patients with
gallstone disease
(GSD) in various terms after cholecystectomy.
Material and methods
. Questioning of 625 person
with cholecystectomy in past history was carried out,
94 patients with GSD, that underwent cholecystectomy,
and 62 not operated patients with GSD were prospec
tively investigated. All patients were examined by endo
scopic and histological studies, biochemical and immu
noenzyme tests with assessment of the level of elastase,
glycosaminoglycans, protein-bound hydroxy-proline,
interleukins 1, 8, 10 in blood serum, in part of patients
24-hour pH-metry was done.
. In operated patients, with increase of time,
past after surgery, significantly more frequent atrophic
and reflux-gastritis, duodenogastric reflux, duodenitis
were found, atrophy, metaplasia and dysplasia of stom
ach epithelium grow. Inflammatory and erosive-ulcer
ative changes of esophagogastroduodenal mucosa in
these patients develop and progress on a background
of disbalance of cytokines and metabolites of connec
tive tissue in blood serum, the most severe in terms
over 3 years after cholecystectomy. After operation
secretory and motor dysfunction of gastroduodenal
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
биевмиа лигввзвмгецзиг мдазв а лхаикимдг дкиав,
завбиегг ахкаагззиЭи а лкидв биегг 3 егм йилег
пиегрвлмчдмижвв. Килег ийгкарвв нлнЭнбещгмлщ лгд
кгмикзащ в жимикзащ ввлонздрвщ Эалмкивнивгзаец
зиг бизх: вилмиагкзи сауг кгЭвлмквкншмлщ лзваг
звг лгдкгрвв лиещзиг двлеимх, внивгзиЭалмкаецзхг
в внивгзиЭалмкичбиоаЭгаецзхг кгоешдлх.
Гбнсгзвг ливгкаазвщ взмгкеггдвзиа, а мадаг
йидабамгегг кгйакарвв в вглмкндрвв лигввзвмгец
зиг мдазв а лхаикимдг дкиав вжгшм ахлиднш вва
Эзилмвсглднш ргззилмц а иргздг ахкаагззилмв йами
еиЭвсглдвп вбжгзгзвг Эалмкивнивгзаецзиг бизх.
Карвгзмх л БД», йгкгзглтвг ийгкарвш пиег
рвлмчдмижвв, виеазх запиввмцлщ а Экнййг ввлйаз
лгкзиЭи забешвгзвщ в зайкааегззиЭи мгкайгамвсгл
диЭи аибвгглмавщ.
Вхаивх.
Кидабамгев дизргзмкарвв взмгкегг
двзиа 1, 8, 10, чеалмабх, ЭевдибажвзиЭевдазиа,
бгедиаилащбаззиЭи идлвйкиевза а лхаикимдг дкиав
жиЭнм влйиецбиаамцлщ дад вийиезвмгецзхг дквмгквв
жаеивзаабвазиг вваЭзилмвдв Эалмкивнивгзаецзиг
йамиеиЭвв н биецзхп, йгкгзглтвп ийгкарвш пиег
Дешсгахг леиаа:
чбиоаЭиЭалмкивнивгзаецзащ
биза, пиегрвлмчдмижвщ, взмгкеггдвзх, жгмабиевмх
лигввзвмгецзиг мдазв.
и развитию дуоденита. Дуоденит ассоциирован
с дуоденальной дискинезией, дуоденальной
гипертензией, развитием
и
дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов
(ДДС,
ДДЭС) [5, 17].
Шастота и особенности течения заболеваний
ЭДДИ у больных ЗЛБ, перенесших
холецистэктомию, освещены в литературе
недостаточно полно. Нало изучены структурно-
функциональные изменения гастродуоденальной
зоны в зависимости от сроков, прошедших после
операции. Оеоднозначны сведения об участии
цитокинов и метаболитов соединительной ткани в
развитии данной патологии.
проведенной работы явилось выявление
клинических и структурно-функциональных
особенностей заболеваний ЭДДИ у больных ЗЛБ,
перенесших холецистэктомию, в различные сроки
после операции.
Мгсдпзгк з лдснгю зрркдгнбгмзю
Осследование выполнено в 2 этапа. Оа
для определения частоты патологии ЭДДИ
у больных ЗЛБ, перенесших холецистэктомию,
было проведено анкетирование 625 пациентов с
холецистэктомией в анамнезе. Оз них 335 (53,6%)
человек находились на амбулаторном или стаци
онарном лечении, 290 (46,4%) – не обращались
к гастроэнтерологу, но добровольно согласились
принять участие в анкетировании.
елчнокаменная болезнь
(ЗЛБ) являет
ся одной из актуальных проблем совре
менной гастроэнтерологии. Это обуслов
лено широкой распространенностью заболевания,
неуклонным ростом численности больных, в том
числе трудоспособного возраста [4, 10]. Псновным
методом лечения ЗЛБ остается холецистэктомия
[5, 6]. Пднако удаление
желчного пузыря
(ЗР)
не всегда приводит к полному выздоровлению и
восстановлению качества жизни [9]. Пт 5–40%
пациентов в различные сроки после операции
испытывают абдоминальные боли и диспептичес
кие расстройства, в развитии которых значимое
место занимает патология
нальной зоны
(ЭДДИ) [1, 15]. Ро некоторым дан
ным, после холецистэктомии заболевания пище
вода, желудка и
двенадцатиперстной кишки
(ДРЛ) возникают и прогрессируют у 30–86%
больных [17, 18].
Озвестно, что выпадение физиологической
роли ЗР сопровождается нарушением пассажа
желчи в кишечник и расстройством процессов
пищеварения [5, 6]. Озменение химического
состава желчи и хаотическое ее поступление в ДРЛ
нарушает переваривание и всасывание веществ
липидной природы, уменьшает бактерицидность
дуоденального содержимого, приводит к
микробному обсеменению тонкой кишки [15, 18].
Род влиянием микрофлоры желчные кислоты
подвергаются преждевременной деконююгации, что
ведет к повреждению
слизистой оболочки
(СП)
zone aggravated: significantly more frequent decrease
secretion of muriatic acid, duodenogastric and duo
denogastroesophageal refluxes were found.
Studying of the contents of interleukins, as well as
parameters of reparation and destruction of connec
tive tissue in blood serum have highly diagnostic value
in evaluation of severity of changes of gastroduodenal
Patients with GSD after cholecystectomy, should
be included to group of dispensary observation and the
directional therapeutic management.
. Parameters of concentration of inter
leukins 1, 8, 10, elastase, glycosaminoglycans, protein-
bound hydroxy-proline in blood serum can be used as
additional criteria of noninvasive diagnostics of gastro
duodenal diseases in postcholecystectomy patients.
Key words:
esophagogastroduodenal zone, cho
lecystectomy, interleukins, metabolites of connective
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
втором этапе
проспективно обследованы
94 больных ЗЛБ, перенесших холецистэктомию,
которые в зависимости от сроков после операции
были разделены на 2 группы: 43 пациента, пере
несшие операцию в сроки от 1 года до 3 лет, 51
– в сроки более 3 лет до включения в исследова
ние. Соотношение женщин и мужчин – 3,3:1. Для
более полного представления о частоте патологии
ЭДДИ после холецистэктомии в исследование
были включены лица как с гастроэнтерологичес
кими жалобами – 64 (68%), так и без таковых 30
Друппу сравнения составили 62 пациента с
умеренно выраженным обострением хронического
калькулезного холецистита, находящиеся на амбу
латорном или стационарном лечении (47 женщин
и 15 мужчин). Г контрольную группу вошли
практически здоровых лиц.
Средний возраст больных ЗЛБ, наблюдавших
ся в сроки от 1 до 3 лет после холецистэктомии,
составил 60,60Ã2,55 года, более 3 лет
– 60,70Ã1,97
года. Г группе сравнения средний возраст пациен
тов составил 59,90Ã1,59 года, в контрольной груп
пе – 40,0Ã2,2 года.
Лритериями исключения из исследования
были: проведение холецистэктомии в сроки менее
1 года; -органические» причины постхолецис
тэктомических расстройств (стриктура холедоха,
удлиненная культя пузырного протока, рецидив
холедохолитиаза и др.); возраст старше 70 лет;
острая хирургическая патология (острый холан
гит, механическая желтуха, перитонит); деком
пенсация хронических соматических заболеваний;
опухоли различной локализации; отказ от учас
тия в исследовании. Ллинико-инструментальное
обследование осуществлялось при добровольном
информированном согласии пациентов.
Рри эзофагогастродуоденоскопии брали био
птаты СП нижней трети пищевода, антрального
отдела желудка и луковицы ДРЛ как при наличии
видимых глазом изменений, так и при визуально
неизмененной СП. Биопсийный материал окра
шивали гематоксилином и эозином по общепри
нятой методике для обзорного гистологического
H. рylori
выявляли гистобактериоско
пическим методом и быстрым уреазным тестом
(тест-система -Целпил», -Бссоциация Недицины
и Бналитики», Санкт-Ретербург).
Ромимо стандартного клинико-лабораторного
и инструментального обследований проводилась
дополнительная диагностика: биохимический и
иммуноферментный анализы с определением уров
ня эластазы,
(ДБД),
восвязанного оксипролина
(БПР),
(ОМ) 1, 8, 10 в сыворотке крови, суточная pH-мет
рия. Лонцентрацию цитокинов (ОМ-1, ОМ-8, ОМ-
10) определяли на иммуноферментном анализато
ре -ALFA PRIME» фирмы -Meredith Diagnostics»
(Бнглия, 2003); реактивы и контрольные раство
ры – -Biolabo», -Bender Medsystems», -Dyasys».
Бктивность эластазы сыворотки крови исследо
вали по методу С.Б.
Уужилина, У.С.
Роликарповой (1971) с использованием орсе
ин-эластинового субстрата, показатели БПР опре
деляли методом Н.Б. Псадчука и Г.Н. Лапустина
(1987), ДБД – методом Б.Х. Нурашова и соавт.
75 пациентам была проведена суточная pH-
метрия с помощью аппарата -Дастроскан-ЭЛД»
(-Осток-система», г.
Хрязино). Ионды для pH-
метрии устанавливали в нижней трети пищевода,
в теле и антральном отделе желудка, результаты
обрабатывали с помощью компьютера.
Статистическая обработка полученных данных
включала определение критерия достоверности
Стьюдента и Нанна–Фитни, оценку корреляци
онных связей между отдельными параметрами.
Оспользован пакет программ Statistica.
Рджткысгсю зрркдгнбгмзю
з зф нартегдмзд
первом этапе
обследования 335 (53,6%)
больных ЗЛБ, перенесших холецистэктомию и
находившихся на амбулаторном или стационар
ном лечении, при анкетировании отмечали абдо
минальные боли в эпигастрии различной степени
выраженности и симптомы желудочной диспеп
сии, характерные для заболеваний желудочно-
кишечного тракта, в том числе для патологии
ЭДДИ. Среди 290 (46,4%) пациентов с ЗЛБ,
перенесших холецистэктомию, не наблюдавшихся
у гастроэнтеролога, диспептические симптомы при
целенаправленном анкетировании были выявлены
у 65 (10,4%), отсутствовали у 225 (36%). Среди
анкетированных общее число пациентов с клини
ческими признаками патологии ЭДДИ составило
400 (64%). Сезультаты клинического обследования
прооперированных представлены в табл. 1.
Г ходе анализа анамнестических данных у
больных ЗЛБ, перенесших холецистэктомию,
были выявлены связи между появлением признаков
патологии ЭДДИ и длительностью предшествующей
ЗЛБ, а также частотой обострений хронического
калькулезного холецистита в анамнезе. Уак, дли
тельность заболевания (от момента выявления
ЗЛБ) у пациентов, перенесших холецистэкто
мию, варьировала в пределах от 2 лет до 12 лет и
составляла в среднем 7,70Ã1,35 года. Ллинические
признаки патологии ЭДДИ после холецистэк
томии обнаружены у 242 (60,5%) пациентов с
длительностью предшествующей ЗЛБ более 6
лет и значительно реже при длительности ЗЛБ
менее 6 лет – у 158 (39,5%) пациентов. Симптомы
желудочной диспепсии и абдоминальные боли
зарегистрированы у 290 (46,4%) опрошенных
с обострениями хронического калькулезного
холецистита в анамнезе более 5 раз год, у 83
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
(13,3%) – с частотой обострений от 2 до 5 раз год,
у 27 (4,3%) – менее 2 раз год. Уаким образом,
холецистэктомия, избавляя пациента от приступов
желчной колики и от самого желчного пузыря, не
всегда приводит к полному выздоровлению.
втором этапе
в исследование были вклю
чены пациенты как при наличии гастроэнтероло
гических жалоб, так и без них. Рри эндоскопи
ческом исследовании признаки поражения ЭДДИ
были выявлены у 95,3% больных, перенесших
холецистэктомию и имеющих болевой и диспеп
тический синдромы, при отсутствии клинических
проявлений заболевания такие признаки наблю
дались у 81,4% пациентов (табл. 2). Латаральный
эзофагит после холецистэктомии встречался чаще,
чем при ЗЛБ (8,1%), частота его обнаружения
была сходной в различные сроки после операции
(9,3 и 9,8%). Эрозий СП пищевода не выявлено ни
у одного из обследованных.
Оаибольшей частотой и многообразием харак
теризовались изменения гастродуоденальной зоны,
слизистой оболочки желудка
(СПЗ), которые были диагностированы у 90,7% в
ранние и у 96% в отдаленные сроки после холецис
тэктомии. Г период от 1 до 3 лет после операции
достоверно чаще, чем при ЗЛБ, обнаруживались
поверхностный гастрит (20,9%), рефлюкс-гастрит
(13,9%), острые эрозии СПЗ (6,9%), ДДС (34%),
хронический дуоденит и папиллит (18,6 и 11,6%).
С увеличением времени, прошедшего после опе
рации, до 3 лет и более возрастала частота реф
люкс-гастрита (21,6%), очагового и мультифо
кального атрофического гастрита (13,7 и 5,9%),
ДДС (35,3%), хронического дуоденита и папил
лита (21,6 и 17,6% соответственно); увеличива
лось количество пациентов с гиперпластическими
полипами желудка (7,8%). Сеже обнаруживались
поверхностный гастрит (9,8%) и острые эрозии
антрального отдела желудка (3,9%).
Рри изучении биоптатов СП пищевода частота
умеренно выраженной лейкоцитарной инфильтра
ции в рассматриваемые сроки после холецистэкто
мии была сходной и составила 9,3 и 9,8%. Пднако
в период наблюдения более 3 лет после хирургичес
кого вмешательства были выявлены признаки дист
рофии (5,9%) и атрофии (3,9%) эпителия, цилинд
рической метаплазии (3,9%). Родобные изменения
характерны для длительного течения эзофагита и
могут быть связаны с агрессивным действием жел
чных кислот и пепсина в результате ДДЭС [3].
Норфологические изменения СПЗ в различ
ные сроки после холецистэктомии представлены
на рис. 1. Ф больных, наблюдавшихся в период
от 1 до 3 лет после операции, по сравнению с
пациентами, страдающими ЗЛБ, чаще выявля
лись гастрит с поражением желудочных желез
Сгакзхг 1
Рджткысгсю йкзмзцдрйнвн наркдгнбгмзю анкымюф ЖКБ, одпдмдрчзф фнкдхзрсьйснлзэ,
гар. цзркн (%)
Рризнак (симптом)
Рациенты, перенесшие холецистэкто
мию и наблюдавшиеся в сроки
Рациенты с ЗЛБ,
не подвергавшиеся
более 3 лет после
1–3 года после
Оаличие и характер боли в животе:
31 (60,8), р
21 (48,8)
21 (33,9)
13 (25,5)
12 (27,9)
29 (46,7)
7 (13,7), р
10 (23,3)
12 (19,4)
Мокализация боли:
в эпигастрии
16 (31,4), р
11 (25,6)
14 (22,6)
в левом подреберье
9 (17,7)
8 (18,6)
12 (19,4)
в правом подреберье
11 (21,6)
15 (34,9)
29 (46,7)
опоясывающего характера
25 (49), р
19 (44,1)
19 (30,6)
Синдром желудочной диспепсии:
22 (43,1), р
18 (41,9)
33 (53,2)
5 (9,8), р
0 (0)
5 (8,1)
горечь во рту
34 (66,7), р
28 (65,1)
34 (54,8)
20 (39,2), р
10 (23,3)
17 (27,4)
отсутствие аппетита
9 (17,7)
5 (11,6)
5 (8,1)
31 (60,8), р
25 (58,1)
17 (27,4)
Роказатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЗЛБ (pα0,05).
– показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с постхолецистэктомическим синдромом,
1–3 года после операции (pα0,05).
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
без атрофии (30,5%), регенераторная гиперплазия
покровного эпителия (47,3%), дисплазия 1–2-й
степени (4,65%) и кишечная метаплазия СПЗ
(11,6%). С увеличением срока, прошедшего после
операции, от 3 лет и более достоверно чаще встре
чались атрофия желез (9,8%), кишечная метапла
зия (17,6%) и дисплазия желудочного эпителия
1–2-й степени (7,8%).
Дистологические изменения СП ДРЛ в период
от 1 до 3 лет, прошедших после операции, соот
ветствовали умеренной атрофии в 25,3% случаев,
лимфоцитарной инфильтрации – в 9,1%. Г сроки
более 3 лет субатрофический дуоденит обнаружи
вался в 25,5%, чаще встречалась лимфоцитарная
инфильтрация (15,7%), были выявлены признаки
желудочной метаплазии (3,9%). Фчитывая высо
кую частоту ДДС и рефлюкс-гастрита у больных,
перенесших холецистэктомию, можно полагать,
что агрессивное действие содержимого ДРЛ с
высокой концентрацией преждевременно деконю
югированных желчных кислот является одним из
важных факторов риска развития и поддержания
воспалительных, дистрофических и диспластичес
ких изменений СПЗ.
Пбсемененность СПЗ
О. рylori
у пациентов,
перенесших холецистэктомию, существенно
отличалась от таковой при ЗЛБ: в период от
1 до 3 лет после операции – 20,2%, более 3
лет – 18,9%, при ЗЛБ – 35,3%. Ролученные
данные соответствуют опубликованным в
литературе сведениям об ингибирующем влиянии
желчных кислот дуоденального рефлюктата на
О. рylori
[3]. Г связи с частичной или полной
атрофией желудочных желез снижается также
слизеобразование, что может ограничивать -среду
обитания» микроорганизма [18].
Оммуноферментный анализ показал повышение
концентрации провоспалительных ОМ в различные
сроки после холецистэктомии по сравнению со
значениями, выявленными как у практически
здоровых лиц, так и у пациентов с ЗЛБ
2). С увеличением срока, прошедшего после
операции, отмечалось повышение концентрации
провоспалительных ОМ (в 1,2 раза для ОМ-
1, в 3,3 раза для ОМ-8). Лроме того, в сроки
более 3 лет после хирургического вмешательства
значительно увеличивалась активность
противовоспалительного ОМ-10 по сравнению c
Сгакзхг 2
амгнрйнозцдрйзд опзжмгйз огснкнвзз аГДЗ т анкымюф ЖКБ,
одпдмдрчзф фнкдхзрсьйснлзэ, гар. цзркн (%)
Рризнак (симптом)
Рациенты, перенесшие холецистэктомию
и наблюдавшиеся в сроки
с ЗЛБ, не под
более 3 лет после
1–3 года после
5 (9,8)
4 (9,3)
5 (8,1)
25 (52,9)
24 (55,8)
35 (56,5)
5 (9,8), рα0,05
9 (20,9)
7 (11,3)
очаговый атрофический
7 (13,7), рα0,05
5 (11,6)
13 (20,9)
диффузный атрофический
3 (5,9), рα0,05
2 (4,6)
2 (3,2)
11 (21,6), рα0,05
6 (13,9)
3 (4,8)
Ролипы желудка
4 (7,8), р
2 (4,6)
3 (4,8)
гзва желудка
2 (3,2)
2 (3,9), р
3 (6,9)
2 (3,2)
4 (7,8)
4 (9,3)
5 (8,1)
11 (21,6), р
8 (18,6)
8 (12,9)
9 (17,6), р
5 (11,6)
5 (8,1)
Дуоденогастральный рефлюкс
18 (35,3), р
13 (34)
15 (24,2)
Эрозии и язвы ДРЛ
4 (7,8)
3 (6,9)
3 (4,8)
Субцовая деформация привратника и ДРЛ
5 (9,8)
4 (9,3)
6 (9,7)
Роказатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЗЛБ (pα0,05).
– показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с постхолецистэктомическим синдромом,
1–3 года после операции (pα0,05).
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
показателями контрольной группы (в 4,7 раза)
и со значениями у пациентов, наблюдавшихся в
период от 1 до 3 лет (в
Гыявлена прямая корреляционная связь между
концентрацией ОМ-1, ОМ-8 в крови и степенью
лейкоцитарной инфильтрации СПЗ (в ранние
c+0,322 и
c+0,389, в поздние
+0,315 и +0,374 соответственно). Это можно
обюяснить способностью провоспалительных ОМ
усиливать миграцию лейкоцитов в очаг воспаления.
С другой стороны, сами лейкоциты (нейтрофилы,
лимфоциты, моноциты и др.) являются
продуцентами цитокинов, в частности ОМ-1 и
ОМ-8, что усугубляет течение воспалительного
процесса [2]. Пчевидно, что цитокиновый
дисбаланс играет важную роль в инициации и
поддержании воспаления в СПЗ, а сами показатели
концентрации ОМ-1 и ОМ-8 могут использоваться
как дополнительные малоинвазивные марк№ры
активности воспалительного процесса в СПЗ у
лиц с отсутствием ЗР.
Рри биохимическом исследовании сыворотки
крови у пациентов, перенесших холецистэктомию,
были выявлены признаки обменно-дистрофических
нарушений соединительной ткани (рис. 3).
сроки от 1 до 3 лет после операции отмечалось
Рзр. 1. Мнпункнвзцдрйзд зжлдмдмзю ркзжзрсни нанкнцйз едктгйг т огхздмснб б пгжкзцмюд рпнйз онркд
Рзр. 2. Кнмхдмспгхзю змсдпкдийзмнб б рюбнпнсйд йпнбз т анкымюф, одпдмдрчзф фнкдхзрсьйснлзэ
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
повышение концентрации марк№ров воспалительно-
деструктивных процессов: эластазы – в 1,5 раза по
сравнению с показателями при ЗЛБ и в 7,3 раза
по сравнению со значениями у практически здоро
вых лиц. Содержание БПР увеличивалась в 3 раза
по сравнению с контрольной группой, показатели
ДБД у больных, перенесших холецистэктомию,
и у пациентов с ЗЛБ не имели достоверных
различий, но превышали в 3 раза соответствующие
значения у практически здоровых лиц. Оаиболее
выраженные изменения регистрировались через
3 и более года после холецистэктомии в виде
достоверно значимого повышения уровня эластазы
(в 8 раз по сравнению с контрольной группой)
и БПР (в 3,6 раза). Фровень ДБД при этом был
повышен незначительно и не имел достоверных
различий с группой сравнения.
Была определена корреляция между
концентрацией эластазы сыворотки крови и
поверхностным гастритом (в сроки от 1 до 3 лет
после операции
c+0,421, более 3 лет
наличием язвенных дефектов (в сроки от 1 до 3
c+0,745, более 3 лет
c+0,623). Гыявлена
положительная корреляционная связь между
концентрацией эластазы и степенью лейкоцитарной
инфильтрации СПЗ (в период от 1 до 3 лет
c+0,711, более 3 лет
c+0,311), уровнем ОМ-
8 (в сроки от 1 до 3 лет
c+0,452, более 3 лет
c+0,521). Уакже найдена корреляционная связь
между уровнем БПР и выраженностью атрофии
СПЗ (
c+0,571) у пациентов в отдаленные сроки
после операции.
Озвестно, что нейтрофильные лейкоциты в
составе воспалительного инфильтрата выделяют
ОМ и высвобождают протеолитические ферменты, в
том числе эластазу, которая обладает способностью
индуцировать выработку ОМ и участвует в
деструктивных процессах соединительной
ткани [12]. Гыявленные изменения марк№ров
деструкции и репарации соединительной ткани
отражают их участие в механизмах развития
патологии ЭДДИ. Ровышенный уровень эластазы
в крови способствует поддержанию и усугублению
деструктивно-воспалительных процессов СП ЭДДИ.
Г более поздние сроки после холецистэктомии
наряду с персистенцией активного воспаления
увеличивается концентрация марк№ров репарации,
косвенно отражающих усиление синтеза коллагена
и фибриллогенеза [13, 16].
Ро результатам суточной pH-метрии, у
пациентов, перенесших холецистэктомию, -кислые»
и -щелочные» рефлюксы в пищевод встре
чались в 2,5 раза чаще, чем эндоскопические и
морфологические признаки эзофагита (табл. 3).
Фстановлено, что с увеличением срока, прошедшего
после операции, возрастала частота ДДС, ДДЭС,
уменьшалась частота ДЭС. Г отдаленные сроки
достоверно реже регистрировалась гиперацидность,
чаще – гипо- и анацидность. Г период от 1 до
лет после операции выявлена корреляция между
снижением кислотопродукции и поверхностным
гастритом (
c0,321), в поздние сроки – с выражен
ностью атрофических изменений СПЗ (
c0,727),
наличием кишечной метаплазии (
c0,713). Уаким
образом, с увеличением срока после холецистэктомии
отмечается прогрессирование моторной и секреторной
дисфункции, усугубляются атрофические дисрегене
раторные изменения СП ЭДДИ.
Сезультаты проведенного исследования
позволили дополнить представления о механизмах
Рзр. 3. Кнмхдмспгхзю лгпйёпнб гдрсптйхзз з пдогпгхзз рндгзмзсдкымни сйгмз б рюбнпнсйд йпнбз т анкымюф,
одпдмдрчзф фнкдхзрсьйснлзэ
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
развития и прогрессирования патологии ЭДДИ
после операции по поводу ЗЛБ. Г связи с
выпадением концентрационной функции ЗР
слизистая оболочка желудка и ДРЛ постоянно
подвергается агрессивному действию желчных
кислот, развиваются рефлюкс-гастрит, дуоденит,
появляются эрозии в антральном отделе желудка,
язвенные дефекты в луковице ДРЛ, учащается ДДС.
Г ранние сроки после холецистэктомии в ответ на
повреждение эпителиоцитов СП ЭДДИ происходит
повышенная выработка провоспалительных
цитокинов, которые индуцируют миграцию
лейкоцитов в СП ЭДДИ за счет хемотаксиса [2,
14]. Рри наличии лейкоцитарной инфильтрации из
нейтрофилов выделяется эластаза, которая приво
дит к деструкции соединительной ткани, повышает
проницаемость сосудов и усиливает миграцию
гранулоцитов. Лроме того, эластаза индуцирует
и продукцию ОМ, тем самым замыкая порочный
круг патогенеза. С другой стороны, большинство
лейкоцитов сами продуцируют ОМ и тем самым
способствуют поддержанию воспалительного
процесса [16]. Г отдаленные сроки после операции
наряду с персистенцией активного воспаления
компенсаторно увеличивается концентрация
противовоспалительных ОМ и марк№ров репарации
соединительной ткани, увеличивается синтез
Ф больных ЗЛБ, перенесших холецист
эктомию, клинические признаки патологии эзо
фагогастродуоденальной зоны встречаются в 64%
случаев, отсутствуют – в 36%. Л факторам,
влияющим на частоту абдоминальных болей и
симптомов желудочной диспепсии, относятся: дли
тельность ЗЛБ более 6 лет, частота обостре
ний хронического калькулезного холецистита до
операции более 5 раз год, а также сроки, прошед
шие после холецистэктомии от 3 лет и более.
Эндоскопические признаки патологии эзофа
гогастродуоденальной зоны наблюдаются у 95,3%
пациентов, перенесших холецистэктомию, при
наличии симптомов диспепсии и у 81,4%
– без
них. Г сроки от 3 лет и более после операции
увеличивается частота рефлюкс-гастрита, очагового
и мультифокального атрофического гастрита,
дуоденогастрального рефлюкса, хронического
дуоденита; в СПЗ прогрессируют явления
атрофии желез, кишечной метаплазии и дисплазии
1–2-й степени.
3.
Госпалительные и эрозивно-язвенные
изменения слизистой оболочки эзофагогастро
дуоденальной зоны у пациентов, перенесших
холецистэктомию, возникают и прогрессируют
на фоне дисбаланса цитокинов и метаболитов
соединительной ткани в сыворотке крови.
4.
Росле операции холецистэктомии
усугубляется секреторная и моторная дисфункция
эзофагогастродуоденальной зоны: достоверно
чаще регистрируются снижение секреции соляной
кислоты, дуоденогастральный и дуоденогастроэзо
фагеальный рефлюксы.
5.
Рациенты, перенесшие холецистэктомию,
должны находиться в группе диспансерного
наблюдения и направленного терапевтического
Сгакзхг 3
Рджткысгсю ртснцмни pH-лдспзз т анкымюф ЖКБ, одпдмдрчзф фнкдхзрсьйснлзэ, гар. цзркн (%)
Сезультаты pH-метрии
Рациенты, перенесшие холецистэктомию
и наблюдавшиеся в сроки
Рациенты с ЗЛБ,
не подвергавшиеся
более 3 лет после
1–3 года после
Дастроэзофагеальный рефлюкс
5 (9,8)
, рα0,05
8 (18,6)
11 (17,7)
Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс
12 (23,5)
, рα0,05
5 (11,6)
3 (4,8)
pH в желудке:
18 (35,3), рh0,05
17 (39,5)
25 (40,3)
9 (17,6)
, рα0,05
10 (23,3)
24 (38,7)
20 (39,2)
, рα0,05
14 (32,5)
11 (17,7)
4 (7,8)
, рα0,05
2 (4,6)
2 (3,2)
Дуоденогастральный рефлюкс
Роказатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЗЛБ.
р – различие показателей со значениями в группе пациентов, перенесших холецистэктомию, 1–3 года после операции.
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Список литературы
Бгафонова О.Б., гковенко Э.Р., Дригорьев Р.г.
и
др. Синдром диспепсии после холецистэктомии /
Натериалы 5-го сюезда науч. об-ва гастроэнтерологов
Соссии 3–6 февраля 2005 г. – Н., 2005. – С. 325–
Барановский Б.в., Лондрашина Э.Б., Рротопопова
Озучение цитокинового профиля у больных язвенной
болезнью желудка // Сос. журн. гастроэнтерол.
гепатол. колопроктол. – 2001. – У. 11, № 5 (прил. 15).
– С. 17–19.
Голков Г.С., Лолесникова О.в., Беляева Д.С.
и др.
Дуоденогастральный рефлюкс при кислотозависимых
заболеваниях // Сос. журн. гастроэнтерол. гепатол.
колопроктол. – 2002. – У. 12, № 5 (прил. 17). – С.
Дригорьев Р.г., Солуянова О.Р., гковенко Б.Г.
Зелчно
каменная болезнь и последствия холецистэктомии:
диагностика, лечение и профилактика // Мечащий
врач. – 2002. – № 6. – С. 26–32.
5.
Ольченко Б.Б.
Ростхолецистэктомический синдром:
клинические аспекты проблемы // Сonsilium medicum.
Рриложение -Дастроэнтерология». – 2006. – № 2.
– С.
Мазебник М.Б., Лопанева Н.О., Жжова У.Б.
Сравни
тельное исследование качества жизни у больных
желчнокаменной болезнью и постхолецистэктомическим
синдромом / Натериалы 5-го Славяно-Балтийского
науч. форума -Санкт-Ретербург – Дастро-2003» //
Дастроэнтерология СРб, 2003. – С. 2–3.
Мея в.г.
Современная оценка кислотообразования
желудка // Ллин. мед. – 1996. – № 3. – С. 13–16.
8.
Могинов Б.С., Ольченко Б.Б., Селезнева Э.г.
Гнутрижелудочная pH-метрия. Иначение метода в
терапии язвенной болезни // Сос. журн. гастроэнтерол.
гепатол. колопроктол. – 1998. – У. 8, № 1. – С.
Мьвова Н.Б.
Лачество жизни больных в отдаленные
сроки после холецистэктомии // Натериалы 5-го сюезда
науч. об-ва гастроэнтерологов Соссии 3–6 февраля
г. – Н., 2005. – С. 356–357.
Нараховский в.Ц.
Зелчнокаменная болезнь: современ
ное состояние проблемы // Сос. журн. гастроэнтерол.
гепатол. колопроктол. – 2003. – У. 13, № 1. – С.
Сапопорт С.О., Макшин Б.Б., Урифонов Н.Н.
pH-
метрия пищевода и желудка при заболеваниях верхних
отделов пищеварительного тракта / Род ред.
. – Н.: Недпрактика-Н, 2005. – 208 с.
12.
Серов Г.Г., èехтер Б.Б.
Соединительная ткань
(функциональная морфология и общая патология).
– Н.: Недицина, 1981. – 312 с.
13.
Слуцкий М.О.
Оовое о структурных компонентах
соединительной ткани и базальных мембран // Фспехи
соврем. биол. – 1984. – У. 97, вып. 3. – С. 116–130.
14.
Чарегородцева У.Н., Серова У.О.
Читокины в
гастроэнтерологии. – Н.: Бнархасис, 2003. – 96 с.
15.
Чиммерман г.С., Лунстман У.Д.
Рос
холецист
эктомический синдром: современный взгляд на проблему
// Ллин. мед. – 2006. – № 8. – С. 4–11.
èехтер Б.Б., Берченко Д.О.
Хибробласты и развитие
соединительной ткани: ультраструктурные аспекты
биосинтеза фибриллогенеза и катаболизма коллагена
// Брх. патол. – 1979. – С. 70 – 80.
впатов С.О., Божко Д.Д., Мазарчук Г.Г.
Ноторно-
эвакуаторная функция двенадцатиперстной кишки у
больных хроническим калькулезным холециститом //
Идравоохр. Белоруссии. – 1990. – № 1. – С. 7–9.
ггмур Г., Нельниченко М., ггмур С.
и др. Состояние
пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у
больных после холецистэктомии / Натериалы Десятой
Соссийской Дастроэнтерологической Оедели 25–28
октября 2004 г. // Сос. журн. гастроэнтерол. гепатол.
колопроктол. – 2004. – У. 14, № 5. – С. 101.
гковлев Д.Б.
Современная оценка точности опреде
ления кислотообразующей функции желудка методом
внутрижелудочной pH-метрии // Нед. техн. – 2004.
– № 6. – С. 20–23.
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
УДК 616.36-008.11-036.70
Сйпзмзмвнбнд наркдгнбгмзд анкымюф
гзуутжмюлз жганкдбгмзюлз одцдмз
И.Э. Пзпнвнбг
(Гнпнгрйни хдмсп фзптпвзз одцдмз з онгедктгнцмни едкджю, Гнпнгрйгю йкзмзцдрйгю анкымзхг № 8, Чдкюазмрй)
Рирогова Орина врьевна
– кандидат медицинских наук, гастроэнтеролог-гепатолог Дородского центра хирургии печени
и поджелудочной железы муниципального учреждения здравоохранения -Дородская клиническая больница № 8», г.
лябинск. Лонтактная информация для переписки: irina_pirogovaуinbox.ru; 454071, г. Шелябинск, ул. Дорького,
Сгец вллегвиаазвщ.
Ккгвилмаавмц ваззхг йи
лдквзвзЭиаижн иблегвиаазвш биецзхп йкв йивиб
кгзвв за ввоонбзиг бабиегаазвг йгсгзв, адешсаш
угжн а лгбщ кщв кнмвззхп жгмивиа, йкгвнлжимкгз
зхп жгвврвзлдвжв лмазвакмажв.
Олзиазхг йиеиагзвщ.
В лмамцг йквагвгзх
кгбнецмамх ийкгвгегзвщ вваЭзилмвсглдиг мисзилмв,
сналмавмгецзилмв в лйгрвовсзилмв каллжамквааг
жхп жгмивиа имвгецзи в йкв вп взмгЭкаецзиг иргздг
а лийилмааегзвв л йкиагвгззиг а йилегвншугж
бвийлвгг в чеалмижгмквгг йгсгзв.
Дешсгахг леиаа:
пкизвсглдвг Эгйамвм, рвк
киб йгсгзв, згвзаабвазхг жгмивх иргздв овбки
ба, нецмкабандиаащ виййегкиЭкаовщ, чеалмижгмквщ
лительное латентное течение хронических
диффузных заболеваний печени
(ДИР)
обусловливает отсутствие значимой клини
ческой симптоматики. Достаточно часто патология
печени выявляется при случайном биохимическом
и ультразвуковом исследовании. Для определения
дальнейшей диагностической и лечебной тактики
необходима интеграция этих данных. Длавный
вопрос, который стоит перед клиницистом: какова
тяжесть поражения печени, определяемая выра
фиброза печени
(ХР), нуждается ли
пациент в дообследовании, проведении биопсии
Иа последнее десятилетие разработан ряд мето
дов неинвазивной оценки стадии ХР при первич
ном обследовании больных с подозрением на ДИР
(табл. 1). Для оценки содержания фиброзной
ткани в печени предложены отдельные показатели
(количество тромбоцитов) и их различные соот
ношения (коэффициент де Ситиса, БРСО, Forns,
MDA, GUCI и др.), доступные в клинической
практике. Ох именуют суррогатными марк№рами
ХР [9]. Г основном они разрабатывались на
группах больных с HCV-инфекцией по принци
пу -гепатит или цирроз», результаты их инфор
мативности при HBV-инфекции мало изучены.
Осследованы возможности истинных марк№ров
ХР (коллагеназы и их ингибиторы, продукты
синтеза коллагена, гликопротеидов и полисаха
ридов). Пднако они неспецифичны и могут отра
жать процессы, происходящие в других органах и
системах. Ломбинированные системы оценки ХР,
Screening investigation of patients with diffuse liver diseases
I.Yu. Pirogova
Aim of investigation
. To present data on screen
ing investigation of patients at suspicion for diffuse liver
disease, including series of routine methods specified
by medical standards.
Original positions
. Article presents data on diag
nostic accuracy, sensitivity, specificity of taken into
account methods both separately and at integrated
application in comparison to subsequent biopsy and
liver elastometry.
Key words:
chronic hepatitis, liver cirrhosis, non-
invasive methods of evaluation of fibrosis, ultrasound
Doppler ultrasonography, elastometry of the liver.
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
основанные на сочетанном применении истинных
и суррогатных марк№ров фиброза (Fibrospect
Hepascore, Fibrotest и др.), считаются более
информативными в определении выраженного
ХР и
цирроза печени
(ЧР) за счет увеличения
специфичности [3, 5]. Г ряде работ показана
высокая диагностическая точность этих методов,
составляющая 80% для диагностики выраженного
ХР и 92% при наличии ЧР [1]. Нежду тем опре
деление истинных марк№ров фиброза в практичес
ком здравоохранении затруднено.
Рроцесс фиброгенеза изменяет структуру и
физические свойства ткани печени. Гизуализация
этих изменений возможна с помощью косвенных
или прямых методов. Л косвенным методам оцен
ки плотности печени относят определение ско
рости кровотока в портальной системе, которая
меняется в зависимости от показателя плотности
[4, 6–8]. Л прямым методам оценки плотности
печени, определяемой в кРа, относят
резонансную томографию
(НСУ) и
ковую эластографию печени
(ФЭР) с помощью
аппарата FibroScan (-EchoSens», Хранция) [4].
Осходя из реалий клинической практики, можно
констатировать, что НСУ и ФЭР не являются
доступными методами обследования, тем более на
этапе скрининга.
Шувствительность и специфичность рассматри
ваемых методов различна в зависимости от стадии
ХР. Роэтому при первичном обследовании боль
ного необходимо применение не менее двух мето
дов [1, 3, 5]. Бктуальным представляется разра
ботка интегральной оценки результатов рутинных
методов обследования, отражающих структурные
изменения органа (по данным комплексного ФИО
с допплерометрией, денситометрией ткани печени)
и функциональные отклонения (по данным биохи
мического исследования, коагулограммы).
исследования: разработать метод диагнос
тики ХР, основанный на интегральной оценке
стандартных методов обследования, и сравнить
информативностью предложенных ранее мето
дов неинвазивной оценки ХР.
Мгсдпзгк з лдснгю зрркдгнбгмзю
Пбследовано 450 больных – 319 HCV RNA-
позитивных и 131 HBV DNA-позитивный. Оз
них 242 мужчины и 208 женщин в возрасте от
18 до 60 лет. Больным проведены исследования:
общеклиническое, биохимическое (с определени
ем коэффициента де Ситиса, теста APRI, Forns,
MDA, GUCI), коагулограмма, вирусологическое
(методом РЧС),
биопсия печени
(БР) с мор
Сгакзхг 1
Ндзмбгжзбмюд лдснгю нхдмйз узапнжг
Poynard, 1991
Рротромбин, ДДУР, аполипопротеин Б
Bonacini, 1997
БсБУ/БлБУ, тромбоциты, протромбин
Imbert-Bismut, 2001
Билирубин, ДДУР, гаптоглобин,
аполипопротеин Б
Luo, 2002
Длобулины/альбумины, тромбоциты, БсБУ/БлБУ
Forns, 2002
Гозраст, ДДУР, холестерин, тромбоциты
Kaul, 2002
Рол, телеангиоэктазии, БсБУ, тромбоциты
Wai, 2003
Sud, 2004
Гозраст, БсБУ, холестерин, инсулинорезистентность, алкоголь
, 2004
Диалуроновая кислота, трансферрин
Rosenberg, 2004
Гозраст, гиалуроновая кислота, коллаген IV и VI типов,
ламинин, N-терминал пропептида проколлагена-III,
тканевой ингибитор металлопротеиназ-1
Patel, 2004
Уканевой ингибитор металлопротеиназ-1,
гиалуроновая кислота
Leroy, 2004
Маминин, N-терминал пропептида проколлагена-III,
тканевой ингибитор металлопротеиназ-1
Hui, 2005
Ондекс массы тела, тромбоциты, альбумин, билирубин
Lok, 2005
БсБУ/БлБУ, тромбоциты, НОП
Adams, 2005
Билирубин, ДДУР, гиалуроновая кислота,
возраст, пол
Cales, 2005
БсБУ, тромбоциты, протромбин, гиалуроновая кислота,
мочевина, возраст
Islam, 2005
БсБУ, протромбиновое время, тромбоциты
Attala, 2006
Бльбумин, тромбоциты, щелочная фосфатаза, БлБУ, БсБУ
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
фологической верификацией диагноза и опреде
лением
индекса гистологической активности
(ОДБ) по Knodell и степени ХР по METAVIR и
Ishak, исключая группу больных ЧР с наличием
варикозно-расширенных вен пищевода
(ГСГР)
и после кровотечений из них, эндоскопическое
с определением степени ГСГР,
(ФИДД) вен портальной системы,
амплитудная гистография с калибровкой
– БДЛ
(ФИ-сканер Є
B525 Hitachi). Рри ФИДД наличие
портальной гипертензии оценивалось по разме
и
селезеночной вен
(РГ и СГ),
и
обюемной скорости кровотока
(МСЛ
и ПСЛ) в РГ и СГ,
спленоренальному индексу
(СРО). Рри БДЛ оценивали уровень яркости
(НД) и дисперсности – % НПДЖ, характеризую
щие соотношение стромальных и паренхиматозных
элементов. ФЭР с определением показателя в кРа
проведена на аппарате FibroScan (-EchoSens»,
Хранция). Уаким образом, в исследуемую группу
вошли 266 больных
хроническим гепатитом
ЦДС (по стадиям фиброза: F0 – 48, F1 – 132, F2
62, F3 – 24), 53 пациента с ЧР в исходе ЦДС (31
без ГСГР, 22 – с ГСГР). HBV DNA-позитивные
пациенты распределились следующим образом:
103 больных
хроническим гепатитом B
– ЦДГ
(по стадиям фиброза: F0
– 29, F1 – 24, F2 – 24,
F3
– 26), 28 пациентов с
ЧР в исходе ЦДГ (14
без наличия ГСГР, 14 – с
ГСГР). Осключены
пациенты с
индексом массы тела
(ОНУ) более 30,
алкогольным, лекарственным поражением печени,
а также имеющие легочную, сердечную, почечную
недостаточность выше 1-й степени. Статистическая
обработка материала проведена с помощью пакета
программ Statistica-6, SPSS-10.
Рджткысгсю зрркдгнбгмзю
Фчитывая небольшие межгрупповые различия
как при HCV-, так и при HBV-инфекции, реше
но разделить пациентов на три большие группы:
Сгакзхг 2
Рджткысгсю гзрйпзлзмгмсмнвн гмгкзжг опз HCV-змудйхзз, йньуузхздмсю
йгмнмзцдрйни гзрйпзлзмгмсмни утмйхзз
Гозраст, годы
Дисперсность ткани печени по данным БДЛ, %
Минейная скорость кровотока в портальной вене, см/мин
Пбюемная скорость кровотока, л/мин:
в портальной вене
в селезеночной вене
Спленопортальный индекс, %
Рлощадь селезенки, см
ДДУР, ед./л
Цолестерин, ммоль/л
БсБУ, ед./л
БлБУ, ед./л
éелочная фосфатаза, ед./л
Гремя рекальцификации плазмы, с
Длительность кровотечения, мин
Рзр. 1. Рджткысгсю пгропдгдкдмзю огхздмснб р кдв
йзл (1-ю вптоог), тлдпдммюл з сюедкюл (2-ю впто
ог) узапнжнл з хзппнжнл одцдмз (3-ю вптоог) опз
HCV-змудйхзз р нопдгдкдмздл хдмспнзгнб вптоо он
пджткысгсгл гзрйпзлзмгмсмнвн гмгкзжг
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
легкий ХР (F0–1), 2) умеренный и тяжелый
ХР (F2–3), 3) ЧР (F4). Сазделение на указан
ные группы определило дальнейшую лечебную
Рроведение дискриминантного анализа позво
лило выделить наиболее значимые константы для
распределения больных на перечисленные группы.
Рри HCV-инфекции (табл. 2) таковыми оказались
ПСЛ – РГ, ПСЛ – СГ, СРО. Оспользование
коэффициентов канонической дискриминантной
функции позволяет при HCV-инфекции распре
делить пациентов в группы с легким (1-я группа),
умеренным и тяжелым (2-я группа) ХР и ЧР
(3-я группа) с определением центроидов групп в
графическом варианте (рис. 1). Рри HCV-инфек
ции предсказанная принадлежность к 1-й группе
93,4%, ко 2-й группе 67,4%, к 3-й группе 100%
(табл. 3). Рри HГV-инфекции наиболее весомы
ми показателями для распределения по группам
явились ПСЛ – РГ, ПСЛ – СГ, коэффициент
де Ситиса, уровень фибриногена крови (табл. 4).
Г графическом варианте распределение больных с
легким (4-я группа), умеренным и тяжелым (5-я
группа) ХР и ЧР (6-я группа) при HГV-инфек
ции с определением центроидов групп представле
но на рис.
2. Рредсказанная принадлежность к 4,
5, 6-й группам составила 96,2, 96, 100% соответс
твенно (табл. 5).
Сравнительный анализ чувствительности и спе
цифичности предложенных ранее биохимических
тестов неинвазивной оценки фиброза (APRI,
Forns, MDA, GUCI) и ФЭР на аппарате FibroScan
при HCV-инфекции показал высокую инфор
мативность MDA (в отсутствие ЧР) при легком
Сгакзхг 3
Ппдгрйгжгммгю опзмггкдемнрсы й вптоод р кдвйзл (1-ю вптоог), тлдпдммюл
з сюедкюл (2-ю вптоог) узапнжнл з хзппнжнл одцдмз (3-ю вптоог) опз HCV-змудйхзз
он цгрснсд (йнкзцдрсбн анкымюф) з б опнхдмсмнл рннсмнчдмзз
Рредсказанная принадлежность к группе
87,5% исходных сгруппированных наблюдений классифицировано правильно
Сгакзхг 4
Рджткысгсю гзрйпзлзмгмсмнвн гмгкзжг опз HБV-змудйхзз, йньуузхздмсю
йгмнмзцдрйни гзрйпзлзмгмсмни утмйхзз
Длительность заболевания, годы
Гозраст, лет
ОНУ, кг/м
Рлотность печени по данным БДЛ, ед.
Пбюемная скорость кровотока в портальной вене, л/мин
Диаметр селезеночной вены, мм
Пбюемная скорость кровотока в селезеночной вене, л/мин
Рлощадь селезенки, см
Лоэффициент де Ситиса
Цолестерин , моль/л
éелочная фосфатаза, ед./л
Хибриноген, г/л
РУО, %
Уромбиновое время, с
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
ХР (AUROC 0,669, ДО 0,607–0,730) и резкое
снижение чувствительности и специфичности на
стадии цирроза (AUROC 0,041, ДО 0,015–0,067)
– рис. 3–5, табл. 6–8. Уаким образом, предло
женная диагностическая модель позволяет четко
дифференцировать ЦД и ЧР. Шувствительность
и специфичность ФЭР имела обратную тенден
цию (рис. 6–8, табл. 9–11): при легком ХР
– AUROC 0,092 (ДО 0,055–0,128), с нарастанием
при умеренном и тяжелом ХР – AUROC 0,658
(ДО 0,595–0,722) и ЧР – AUROC 1,000 (ДО
1,000–1,000). Диагностическая точность осталь
ных биохимических тестов (APRI, Forns, GUCI)
невысока на стадии ЦД (AUROC не превышает
0,7), но достаточно значительна на стадии ЧР
(соответственно AUROC 0,894; 0,948; 0,951).
Рри HГV-инфекции отмечается также высокая
информативность MDA в диагностике легкого ХР
(AUROC 0,776, ДО 0,697–0,855) и неинформатив
ность при ЧР (AUROC 0,040, ДО 0,007–0,730).
Диагностические возможности ФЭР нарастают от
AUROC 0,040 (ДО 0,007–0,730) при легком ХР
до AUROC 1,000 (ДО 1,000–1,000) – при ЧР.
Иначения других диагностических тестов (APRI,
Forns, GUCI) становятся прогностически ценны
ми на стадии ЧР (соответственно AUROC 0,805;
0,716; 0,840).
Рзр. 2. Рджткысгсю пгропдгдкдмзю огхздмснб р кдв
йзл (4-ю вптоог), тлдпдммюл з сюедкюл (5-ю впто
ог) узапнжнл з хзппнжнл одцдмз (6-ю вптоог) опз
HБV-змудйхзз р нопдгдкдмздл хдмспнзгнб вптоо он
пджткысгсгл гзрйпзлзмгмсмнвн гмгкзжг
Сгакзхг 5
Ппдгрйгжгммгю опзмггкдемнрсы й вптоод р кдвйзл (4-ю вптоог), тлдпдммюл
з сюедкюл (5-ю вптоог) узапнжнл з хзппнжнл одцдмз (6-ю вптоог) опз HБV-змудйхзз
он цгрснсд (йнкзцдрсбн анкымюф) з б опнхдмсмнл рннсмнчдмзз
Рредсказанная принадлежность к группе
96,9% исходных сгруппированных наблюдений классифицировано правильно
Рзр. 3. Спгбмзсдкымюи гмгкзж ROC-йпзбюф ькгрсн
лдспзз (FibroScan) з птсзммюф азнфзлзцдрйзф
лдснгнб мдзмбгжзбмни нхдмйз узапнжг (сдрсг APRI,
Forns, MDA, GUCI) т анкымюф р кдвйзл узапнжнл опз
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Рзр. 4. Спгбмзсдкымюи гмгкзж ROC-йпзбюф ькгрсн
лдспзз (FibroScan) з птсзммюф азнфзлзцдрйзф лдсн
гнб мдзмбгжзбмни нхдмйз узапнжг (сдрсг APRI, Forns,
MDA, GUCI) т анкымюф р тлдпдммюл з сюедкюл уза
пнжнл опз HCV-змудйхзз
Рзр. 5. Спгбмзсдкымюи гмгкзж ROC-йпзбюф ькгрсн
лдспзз (FibroScan) з птсзммюф азнфзлзцдрйзф лдсн
гнб мдзмбгжзбмни нхдмйз узапнжг (сдрсг APRI, Forns,
MDA, GUCI) т анкымюф р хзппнжнл одцдмз опз HCV-
Рзр. 6. Спгбмзсдкымюи гмгкзж ROC-йпзбюф ькгр
снлдспзз (FibroScan) з птсзммюф азнфзлзцдрйзф
лдснгнб мдзмбгжзбмни нхдмйз узапнжг (сдрсг APRI,
Forns, MDA, GUCI) т анкымюф р кдвйзл узапнжнл опз
Рзр. 7. Спгбмзсдкымюи гмгкзж ROC-йпзбюф ькгрсн
лдспзз (FibroScan) з птсзммюф азнфзлзцдрйзф лдсн
гнб мдзмбгжзбмни нхдмйз узапнжг (сдрсг APRI, Forns,
MDA, GUCI) т анкымюф р тлдпдммюл з сюедкюл уза
пнжнл опз HБV-змудйхзз
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Оартегдмзд пджткысгснб
Онтегральная оценка сочетания рутинных био
химических тестов и данных ФИО с допплерогра
фией вен портальной системы при HСV-инфекции
позволила с высокой предсказательной способнос
тью выделить не только больных ЧР (что обычно
трудностей не вызывает), но и пациентов с легким
ХР, достоверно диагностируемым только по дан
ным БР. Это определяет тактику ведения боль
ного – возможность воздержаться от биопсии,
назначить динамическое наблюдение. Што касается
умеренного и тяжелого ХР (F2–3 по METAVIR),
предсказательная способность метода приближа
ется к 70%, обеспечивая у
пациентов точность
диагностики стадии фиброза. Более низкий про
цент распознавания стадии ХР при HСV-инфек
ции на указанной стадии, вероятнее всего, связан
с отсутствием корреляции результатов биохими
ческих проб и процесса фиброгенеза в печени.
Этой группе пациентов необходимо применение
других методов неинвазивной диагностики ХР
– ФЭР или БР.
Рри HГV-инфекции предсказанная прина
длежность к группе с легким, тяжелым ХР и
ЧР – более 90%. Это позволяет с высокой диа
Рзр. 8. Спгбмзсдкымюи гмгкзж ROC-йпзбюф ькгрсн
лдспзз (FibroScan) з птсзммюф азнфзлзцдрйзф лдсн
гнб мдзмбгжзбмни нхдмйз узапнжг (сдрсг APRI, Forns,
MDA, GUCI) т анкымюф р хзппнжнл одцдмз опз HБV-
Сгакзхг 6
Ппнвмнрсзцдрйгю хдммнрсы ькгрснлдспзз (FibroScan) з птсзммюф азнфзлзцдрйзф
лдснгнб мдзмбгжзбмни нхдмйз узапнжг (сдрсю APRI, Forns, MDA, GUCI) гкю бююбкдмзю
кдвйнвн узапнжг опз HCV-змудйхзз
Рлощадь под кривой
ская значимость
Бсимптоматический 95% ДО
Оижняя граница
Герхняя граница
Сгакзхг 7
Ппнвмнрсзцдрйгю хдммнрсы ькгрснлдспзз (FibroScan) з птсзммюф азнфзлзцдрйзф
лдснгнб мдзмбгжзбмни нхдмйз узапнжг (сдрсю APRI, Forns, MDA, GUCI) гкю бююбкдмзю
тлдпдммнвн з сюедкнвн узапнжг опз HCV-змудйхзз
Рлощадь под кривой
ская значимость
Бсимптоматический 95% ДО
Оижняя граница
Герхняя граница
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Сгакзхг 8
Ппнвмнрсзцдрйгю хдммнрсы ькгрснлдспзз (FibroScan) з птсзммюф азнфзлзцдрйзф
лдснгнб мдзмбгжзбмни нхдмйз узапнжг (сдрсг APRI, Forns, MDA, GUCI) гкю бююбкдмзю
хзппнжг одцдмз опз HCV-змудйхзз
Рлощадь под кривой
ская значимость
Бсимптоматический 95% ДО
Оижняя граница
Герхняя граница
Сгакзхг 9
Ппнвмнрсзцдрйгю хдммнрсы ькгрснлдспзз (FibroScan) з птсзммюф азнфзлзцдрйзф
лдснгнб мдзмбгжзбмни нхдмйз узапнжг (сдрсг APRI, Forns, MDA, GUCI) гкю бююбкдмзю
кдвйнвн узапнжг опз HБV-змудйхзз
Рлощадь под кривой
ская значимость
Бсимптоматический 95% ДО
Оижняя граница
Герхняя граница
Сгакзхг 10
Ппнвмнрсзцдрйгю хдммнрсы ькгрснлдспзз (FibroScan) з птсзммюф азнфзлзцдрйзф
лдснгнб мдзмбгжзбмни нхдмйз узапнжг (сдрсг APRI, Forns, MDA, GUCI) гкю бююбкдмзю
тлдпдммнвн з сюедкнвн узапнжг опз HБV-змудйхзз
Рлощадь под кривой
ская значимость
Бсимптоматический 95% ДО
Оижняя граница
Герхняя граница
Сгакзхг 11
Ппнвмнрсзцдрйгю хдммнрсы ькгрснлдспзз (FibroScan) з птсзммюф азнфзлзцдрйзф
лдснгнб мдзмбгжзбмни нхдмйз узапнжг (сдрсг APRI, Forns, MDA, GUCI) гкю бююбкдмзю
хзппнжг одцдмз опз HБV-змудйхзз
Рлощадь под кривой
ская значимость
Бсимптоматический 95% ДО
Оижняя граница
Герхняя граница
ОквЭвзаецзхг вллегвиаазвщ
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
гностической точностью выявить стадию фиброза.
Пшибка при распределении по группам определя
лась при отсутствии активности по данным био
химических проб. Этим пациентам показана БР
для определения не только стадии ХР, но и ОДБ
в целях уточнения показаний к противовирусной
Сезультаты применения ФЭР доказывают ее
несомненный приоритет в диагностике тяжелого
ХР и ЧР как при HСV-, так и при HГV-инфек
ции. Рри легком фиброзе чувствительность и спе
цифичность метода невысока, поэтому необходи
мы сочетание с другими неинвазивными тестами и
проведение ФИДД печени. Рри однонаправленных
результатах двух и более тестов, указывающих
на наличие легкого ХР и отсутствие портальной
гипертензии по данным ФИДД, можно в целом
отказаться от проведения биопсии.
Пценка диагностических возможностей сурро
гатных марк№ров фиброза по тестам APRI, Forns,
GUCI, MDA представляет интерес ввиду их
доступности и информативности: MDA – при лег
ком фиброзе, APRI, Forns, GUCI – при тяжелом
фиброзе и циррозе печени. Эти диагностические
модели позволяют с высокой предсказательной
способностью дифференцировать стадии ЦД и ЧР.
Г отсутствие ЧР целесообразно их сочетание с
ФЭР. Рри разнонаправленных результатах оправ
дано проведение биопсии печени.
Диагностические возможности стандартных
методов исследования (общеклинического, био
химического, ФИО печени с допплерографией вен
портальной системы) в случае их интегральной
оценки при скрининговом обследовании больных
как с HСV-, так и с HГV-инфекцией позволяют
с высокой предсказательной способностью отнести
пациентов в группы с легким, тяжелым ХР и
ЧР. Это поможет определить лечебную тактику
(прежде всего в отношении противовирусной тера
пии). Сочетанное применение тестов APRI, Forns,
GUCI, MDA позволяет дифференцировать стадии
легкого ХР и ЧР. ФЭР является универсальной
скрининговой методикой диагностики ХР при ее
доступности. Оа ранних стадиях фиброза целесо
образно сочетание ее с биохимическими тестами.
Список литературы
Осаков Г.Б.
Лак определять выраженность фиброза
печени и зачемц // Ллин. гастроэнтерол. гепатол.
– 2008. – У. 1, № 2. – C. 72–75.
Равлов Ш.С.
Рринципы диагностики и подходы к
терапии фиброза и цирроза печени. // Сос. мед. журн.
– 2007. – У. 9, № 1. – С. 11–15.
Равлов Ш.С.
Хиброз печени при хронических вирус
ных гепатитах Г и С: Бвтореф. дис. ... д-ра мед. наук.
– 45 с.
Равлов Ш.С., Длушенков Д.Г., Овашкин Г.У.
Сов
ременные возможности эластометрии, фибро- и акти
теста в диагностике фиброза печени // Сос. журн.
гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2008. – У. 18,
№ 4. – С. 43–52.
Равлов Ш.С., Длушенков Д.Г., Лоновалова П.О.,
Овашкин Г.У.
Сфера клинического применения неин
вазивных методов оценки фиброза печени: результаты
собственных исследований в многопрофильном стацио
наре//Ллин. мед. – 2009. – № 9. – С.40–45.
Bravo A.A., Sneth S.G., Shopra S.
Liver biopsy //
Engl. о. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 495–500.
Cholongitas E., Senzolo M., Standish R.
et al. A sys
tematic review of the quality of liver biopsy speciments
// Am. о. Pathol. – 2006. – Vol. 125. – P. 710–721.
Rosenberg V.M., Voelker M., Thiel R.
et al. European
Liver Fibrosis Group. Serum makes detect the presence
of liver fibrosis; a cohort sturdy // Gastroenterology.
– 2004. – Vol. 127. – P. 1704–1713.
Sneth S.G., Flamm S.L., Gordon F.D.
et al. ACT/ALT
ratio predicts cirrosis in patients with chronic hepatitis
C virus infection // Am. о. Gastroenterol. – 1998.
– Vol.
93. – P. 44–48.
Иарвизаецзащ тдиеа ЭалмкичзмгкиеиЭиа, ЭгйамиеиЭиа
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
УДК 616.33/342-002.44-005.1-085.243.4
ауудйсзбмнрсы гмсзрдйпдснпмни сдпгозз
змвзазснпглз опнснммни онлою
опз вгрспнгтнгдмгкымюф южбдммюф
М.А. Дбрддб, И.М. Ккзчзм
(Мнрйнбрйгю лдгзхзмрйгю гйггдлзю зл. И.М. Сдцдмнбг)
Сгец иббика.
Дамц иргздн девзвсглдиг чоогд
мвазилмв азмвлгдкгмикзхп йкгйакамиа йкв Эалмки
внивгзаецзхп щбагззхп дкиаимгсгзвщп.
Олзиазхг йиеиагзвщ.
В дасглмаг дижйизгзмиа
дизлгкаамвазиЭи Эгжилмаба йакгзмгкаецзхг оикжх
-беидамикиа йкивгжизлмквкиааев чоогдмва
зилмц, лмамвлмвсглдв зг имевсашуншлщ им кгбнец
мамиа йеаргби. Згма-азаевб 18 вллегвиаазвг нлма
зиаве, сми згйкгкхазащ азнмквагззащ взонбвщ
ижгйкабиеа вилмиагкзи лзваагм салмимн йиамикзиг
ЭгжиккаЭвв. Какгзмгкаецзиг аагвгзвг чбижгйкаби
еа йилег йкиагвгззиЭи чзвилдийвсглдиЭи Эгжилмаба
ибглйгсваагм ахлиднш чоогдмвазилмц а лзвагзвв
салмимх кгрввваиа щбагззиЭи дкиаимгсгзвщ а йгк
ахг 72 с запиавгзвщ а лмарвизакг, а мадаг а мгсгзвг
йилегвншувп 7 в 30 лнм.
Обилзиаази влйиецбиаазвг а дев
звсглдиг йкадмвдг н йарвгзмиа л дкиаимисаувжв
щбаажв агенвда в вагзаврамвйгклмзиг двтдв йилег
агквоврвкиааззиЭи чзвилдийвгг лилмищзвщ Эгжи
лмаба йкивегззиЭи азнмквагззиЭи аагвгзвщ чбижг
йкабиеа л йилегвншувж йгкгпивиж за йгкикаецзхг
йквгж йкгйакама.
Дешсгахг леиаа:
Эалмкивнивгзаецзхг щбагз
зхг дкиаимгсгзвщ, азмвлгдкгмикзхг йкгйакамх,
-беидамикх, взЭвбвмикх йкимиззиг йижйх, оажи
мвввз, ижгйкабие, чбижгйкабие.
Жвсеев Наксим Блександрович
– доктор медицинских наук, профессор кафедры общей хирургии ННБ им.
Сеченова. Лонтактная информация для переписки: docmax2002уmail.ru; 119240, Носква, гузская, 11, ДЛБ 23
Antisecretory treatment efficacy by proton pump inhibitors
at gastroduodenal ulcer bleedings
M.A. Evseyev, I.M. Klishin
The aim of review.
To assess clinical efficacy of
antisecretory drugs at gastroduodenal ulcer bleedings.
Original positions
. Parenteral forms of И
as conservative hemostasis components showed effica
cy which statistically does not differ from that of place
bo. Metaanalysis of 18 studies revealed, that continuous
intravenous infusion of omeprazole significantly reduces
frequency of recurrent hemorrhage. Parenteral injection
of esomeprazole after endoscopic hemostasis provides
highly effective decrease in frequency of recurrent ulcer
bleeding in the first 72 hs of hospital stay, as well as for
the next 7 and 30 days.
Conclusion
. Prolonged intravenous injection of
esomeprazole with subsequent intake of the drug per os
is proved for application in clinical practice for patients
with bleeding stomach and duodenum ulcers after
endoscopical verification of hemostasis.
Key words:
gastroduodenal ulcerative bleedings,
antisecretory drugs, И
-blockers, proton pump inhibi
tors, famotidine, omeprazole, esomeprazole.
Иарвизаецзащ тдиеа ЭалмкичзмгкиеиЭиа, ЭгйамиеиЭиа
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
началу 1990-х годов фактом, доказанным
теоретически и экспериментально, явилась
необходимость создания при гастродуоде
нальных язвенных кровотечениях гипоацидной
или анацидной интрагастральной среды для реа
лизации агрегационного потенциала тромбоцитов,
коагуляционного потенциала плазмы и предотвра
щения лизиса формирующегося тромба пепсином
[5]. Г 1980-е годы для снижения интрагастраль
ного рО в клинике в подавляющем большинстве
случаев назначались блокаторы О
Пднако если для лечения неосложненной язвен
ной болезни такие препараты применялись более
или менее успешно, то использование перораль
ных форм при гастродуоденальных язвах, ослож
ненных кровотечением, многим исследователям
представлялось малоперспективным. Мишь с появ
лением парентеральной формы данных препаратов
начали предприниматься попытки включения О
блокаторов в программу лечения пациентов с кро
воточащими язвами. Рервые отчеты, посвященные
этим вопросам, были весьма оптимистичными.
Уем не менее, с точки зрения принятых сейчас
стандартов доказательной медицины, исследова
ния 1980-х годов адекватными признать весьма
Г 1992 г. в журнале -Lancet» был опублико
ван отчет группы авторов во главе с R.P. Walt о
первом многоцентровом плацебоконтролируемом
исследовании по изучению эффективности парен
теральной формы фамотидина при острых гаст
родуоденальных язвенных кровотечениях [19].
Осследование проводилось на клинической базе
67 хирургических стационаров Геликобритании и
Орландии. Лритерием включения в исследование
служило наличие у пациентов язвы желудка или
двенадцатиперстной кишки, осложненной крово
течением Forrest Ia-b и Forrest IIa-b.
Росле осуществления эндоскопического гемо
стаза больным, включенным при рандомизации
в группу фамотидина (
c497), препарат вводи
ли вначале внутривенно болюсно в дозе 10 мг,
а впоследствии в виде непрерывной инфузии со
скоростью 3,2 мг/ч в течение 72 ч. Озбранный
режим был основан на ранее экспериментально
доказанном повышении интрагастрального рО
до 6 у большинства пациентов именно при ука
занном способе применения фамотидина. Мицам,
включенным при рандомизации в группу плацебо
c508), после эндогемостаза внутривенно вво
дился физиологический раствор в аналогичном
Лритериями оценки эффективности лечения
являлись: общая летальность, число рецидивов
кровотечения, необходимость оперативного вме
шательства, связанная с повторной геморрагией.
Оа фоне терапии фамотидином рецидив язвенного
кровотечения развился в 23,9%, при введении пла
цебо – в 25,5% случаев. Экстренные оперативные
вмешательства по поводу рецидива кровотечения
были выполнены у 15,5% пациентов, получавших
фамотидин, и у 17,1% получавших плацебо. Пбщая
летальность в группе пациентов, получавших
фамотидин, составила соответственно 6,2 и 5,0%.
Пчевидно, что достоверных различий в обсле
дованных группах выявлено не было (табл.
Бвторы отчета в заключение весьма дипломатично
отметили, что -потенциально возможное угнетение
желудочной секреции не находится в прямой зави
симости с клиническим течением и результатами
лечения пациентов с кровоточащими пептически
ми язвами». Пднако если называть вещи своими
именами, рассмотренное исследование показало,
что при гастродуоденальной язвенной геморрагии
эффективность терапии О
-блокатором фамотиди
ном не отличается от таковой при приеме плацебо.
Ро сути, неэффективность введения при кровото
чащих язвах фамотидина уже давно доказана. Уак
почему вплоть до настоящего времени фамотидин
с упорством, достойным лучшего применения,
продолжает широко использоваться у пациентов с
язвенной геморрагией (т. е. с жизнеугрожающим
состояниемγ) в хирургических отделениях и отде
лениях интенсивной терапии практически по всей
странец Ро всей видимости, разрешение этого
парадокса следует искать отнюдь не в медицин
ских сферах...
1990-е годы ознаменовались стремительным вос
хождением к вершине популярности нового класса
антисекреторных препаратов –
ингибиторов про
тонной помпы
(ОРР). Пбюяснялось это большей
эффективностью подавления кислотопродукции
данными препаратами по сравнению с Н
нолитиками и О
-блокаторами при почти полном
отсутствии у ОРР побочных эффектов. Фже упо
мянутым R.P. Walt в 1992 г. были опубликованы
результаты плацебоконтролируемого исследования
эффективности подавления кислотопродукции при
Сгакзхг 1
ауудйсзбмнрсы углнсзгзмг опз вгрспнгтнгдмгкымюф южбдммюф йпнбнсдцдмзюф
(R.P. Walt з рнгбс., 1992), %
Бнализируемый показатель
Сецидив кровотечения
Экстренные операции по поводу рецидива
Пбщая летальность
Иарвизаецзащ тдиеа ЭалмкичзмгкиеиЭиа, ЭгйамиеиЭиа
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
парентеральном введении
[20]. Оа
фоне круглосуточного мониторирования интрагас
трального рО и троекратного исследования кон
центрации соляной кислоты в желудочном соке
больным с неосложненными дуоденальными язва
ми дважды болюсно вводился омепразол по двум
схемам: 80 мг утром + 40 мг вечером и 80 мг утром
+ 80
мг вечером. Г контрольной группе пациентов
с аналогичной патологией, получавших плацебо,
концентрация соляной кислоты составила в сред
нем 34,3 ммоль/л. Рри использовании омепразола
по схеме 80 мг + 40 мг этот показатель составил в
среднем 2,1 ммоль/л, при терапии по схеме 80
+ 80 мг – 0,7 ммоль/л. Было установлено, что на
фоне применения омепразола по любой из схем
интрагастральный рО поддерживался выше 4 у
90% обследованных по сравнению с 5% пациентов,
получавших плацебо. Сезультаты исследования
позволили сделать вывод о том, что парентераль
ная форма омепразола является наиболее мощным
ингибитором желудочной секреции.
Г связи со сказанным вновь появилась надеж
да на возможность адекватного медикаментозного
контроля гастродуоденальной язвенной гемор
рагии. Пднако первое же исследование, посвя
щенное оценке эффективности омепразола, в том
числе при кровоточащих пептических язвах, эту
надежду как будто бы не оправдало. Г 1992 г.
T.K. Daneshmend и соавт. был опубликован отчет
о результатах двойного слепого плацебоконтроли
руемого исследования эффективности омепразола
при острых гастродуоденальных кровотечениях
[4]. Росле клинической верификации геморра
гии из верхнего отдела пищеварительного тракта
больным незамедлительно внутривенно вводили
омепразол (80 мг) / плацебо и затем выполня
ли эндоскопическое исследование с проведением
при необходимости эндоскопического гемостаза.
дальнейшем пациентам основной группы оме
празол вводили троекратно по 80
мг через каждые
ч. Со 2-х суток переходили на пероральный
прием омепразола по 40
мг дважды в сутки в
течение 4 дней. Бвторы не нашли достоверных
той рецидивов кровотечений, числом экстренных
операций у обследованных обеих групп, однако
отмечено, что при эндоскопическом исследовании,
выполняемом после начала терапии, стигмы кро
вотечения выявлялись достоверно реже при введе
нии омепразола, чем при использовании плацебо.
Гывод, к которому пришли авторы, сегодня
выглядит несколько неожиданным: при острых
кровотечениях из верхнего отдела пищеваритель
ного тракта широкое применение ингибиторов
протонной помпы нецелесообразно. Пднако даже
сейчас не следует относиться к данным заключени
ям как к абсолютному архаизму. Птрицательный
результат – тоже результатγ
, в исследо
вание T.K. Daneshmend были включены пациенты
как с гастродуоденальными язвенными кровотече
ниями, так и с гастродуоденальными кровотече
ниями неязвенной этиологии (варикозно-расши
ренные вены пищевода, синдром Нэллори–Гейса,
опухоли желудка и т. д.). Г этой связи результаты
исследования действительно можно трактовать как
малую эффективность ОРР, но только при неяз
венных гастродуоденальных кровотечениях.
, парентеральное применение омепразола
продолжалось всего одни сутки и заключалось в
болюсном введении через 8-часовые интервалы.
данном контексте полученные T.K.
результаты указывают, с одной стороны, на недо
статочную продолжительность парентерального
введения ОРР и, с другой, на необходимость
не периодического болюсного, а непрерывного
режима введения омепразола. Уем не менее, опуб
ликованные T.K. Daneshmend материалы вызвали
недоумение у значительной части авторов, изучав
ших применение ОРР в неотложной гастроэнтеро
логии. Следствием явилось проведение нескольких
крупных исследований, посвященных изучению
той же проблемы – эффективности применения
ОРР при гастродуоденальных кровотечениях.
Г 1997 г. группой авторов во главе с M.S.
был предоставлен отчет о двойном слепом плаце
боконтролируемом исследовании эффективности
омепразола при кровотечениях из язв желудка и
двенадцатиперстной кишки [9]. Г исследование
были включены 220 пациентов с клинически мани
фестированным и подтвержденным эндоскопичес
ки кровотечением из желудочных, дуоденальных
язв или язв гастроэнтероанастомоза (Forrest Iа
11,8%, Forrest Ib – 15,5%, Forrest IIa – 15,9%,
Forrest IIb – 56,8%). Лритериями исключения
являлись соматические заболевания в терминаль
ной стадии, продолжающееся профузное кровоте
чение с геморрагическим шоком, невозможностью
эндоскопической визуализации источника крово
течения и необходимостью экстренной операции,
эндоскопическая картина Forrest IIc. Рри наличии
продолжающегося кровотечения (Forrest I) выпол
нялся эндогемостаз. Недикаментозная терапия
включала: омепразол 40 мг / плацебо
(γ) каждые 12 ч в течение 5 сут, пациенты
обеих групп получали также антациды каждые
6 ч. Лритериями оценки эффективности лечения
являлись рецидивы кровотечения в стационаре,
необходимость экстренного оперативного вме
шательства по поводу повторного кровотечения,
число единиц эритроцитарной массы, понадобив
шееся для трансфузий, длительность пребывания
в стационаре и общая летальность.
Сезультаты исследования M.S. Khuroo и соавт.
оказались следующими. Сецидив кровотечения на
фоне терапии омепразолом возник у 10,9% пациен
тов, на фоне приема плацебо – у 36,4% (различия
достоверны, рα0,001). Экстренные оперативные
вмешательства по поводу рецидива кровотечения
Иарвизаецзащ тдиеа ЭалмкичзмгкиеиЭиа, ЭгйамиеиЭиа
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
в первой группе были проведены у 7,3% боль
ных, во второй – у 23,6% (различия достоверны,
рα0,001). Оеобходимость в трансфузии красной
крови возникла у 20,1% пациентов, получавших
омепразол (среднее число перелитых единиц эрит
роцитарной массы – 2,3Ã1,0) и у 70,9% получав
ших плацебо (среднее число перелитых единиц
эритроцитарной массы – 4,1Ã2,1). Длительность
нахождения в стационаре и общая летальность в
группах достоверно не отличались, составив для
группы омепразола 5,5
сут и 1,8% соответственно,
для группы плацебо – 6,9Ã2,1 сут и 5,5% (разли
чия недостоверны, рh0,05) [9].
Оа первый взгляд может показаться, что
исследование M.S. Khuroo по различиям в частоте
рецидивирования кровотечения, числу экстрен
ных операций и необходимых гемотрансфузий
доказало эффективность применения пероральной
формы омепразола в качестве базисного компо
нента терапии больных с язвенной геморрагией.
Пднако при детальном анализе выясняется ряд
немаловажных нюансов. Уак, в описании дизайна
исследования не было указано, проводилась ли
рандомизация пациентов по критерию Forrest.
Создается впечатления о преобладании в груп
пе больных, получавших плацебо, эндоскопичес
кой картины продолжающегося кровотечения.
Соответственно данные пациенты были госпитали
зированы с исходно более тяжелой кровопотерей,
что косвенно подтверждается б
льшим обюемом
проводимых в этой группе трансфузий красной
крови, поскольку одним только фактом 3-кратно
го возрастания числа рецидивов кровотечения у
пациентов, получавших плацебо, вряд ли можно
обюяснить 4-кратное увеличение у них потребнос
ти в гемострансфузиях. Это предположение под
тверждается и тем, что число рецидивов в группах
пациентов, получавших омепразол или плацебо
при эндоскопической картине Forrest Ia и Ib
(наиболее проблемная с точки зрения возможнос
ти достижения окончательного гемостаза катего
рия больных), оказалось сопоставимым. Сазличия
в частоте рецидивов кровотечения были обуслов
лены в основном неодинаковой долей повторных
геморрагий при кровотечениях Forrest
Фказанные факты и, что наиболее важно,
отсутствие достоверных различий по общей
летальности в сопоставляемых группах пациентов,
свидетельствует о недостаточной эффективности
пероральной формы омепразола в качестве базис
ного компонента терапии больных с гастродуо
денальными язвенными кровотечениями. Сейчас,
по прошествии 12 лет, практически каждому
специалисту, занимающемуся лечением пациен
тов с осложненными кровотечением гастродуо
денальными язвами, очевидно, что применение
пероральных форм антисекреторных препаратов
(в том числе ОРР) в первые 3 сут после госпита
лизации по поводу язвенной геморрагии является
грубой тактической ошибкой. Г данный период
при терапии жизнеугрожающего осложнения язв
желудка и двенадцатиперстной кишки необходима
гарантия полного подавления кислотопродукции,
обеспечиваемая только парентеральным введением
ОРР в высоких дозах.
Оеобходимость пролонгированного внутри
венного введения ОРР при язвенной геморрагии
была доказана целым рядом исследований конца
1990-х – начала 2000-х годов. Г своих работах
H.о. Lin и соавт. (1997), о. Labenz и соавт. (1997),
P. Netzer и соавт. (1999), K. Palmer и соавт.
(2002), A. Barkun и соавт. (2003) убедительно
продемонстрировали, что консервативные меро
приятия, включающие эндоскопический гемостаз
и длительную инфузию ОРР с последующим
переходом на пероральный прием данных препа
ратов, позволяют добиться окончательного гемос
таза у подавляющего (70–75%) числа больных
с гастродуоденальными язвами, осложненными
кровотечением [3, 12, 15].
Оаиболее часто в литературе приводятся ссыл
ки на исследование группы авторов из Донконга
во главе с о.Y. Lau, посвященное изучению
продленного внутривенного введения омепразола
при гастродуоденальных кровотечениях, отчет о
котором был опубликован в 2005 г. [10, 11]. Ро
своему дизайну исследование являлось двойным
слепым плацебоконтролируемым и заключалось
в соп
ставлении результатов лечения пациентов,
получавших непрерывную 72-часовую инфузию
омепразола или плацебо до и после проведения
эндоскопии и эндогемостаза. Г течение 17 мес
в исследование были включены 638 больных с
клинической картиной кровотечения из верхних
отделов пищеварительного тракта. Жсли состоя
ние пациента не расценивалось как критическое
(симптоматика продолжающегося профузного кро
вотечения, глубокий геморрагический шок), после
рандомизации начиналась непрерывная инфузия
омепразола (Мосек, 8 мг/ч) / плацебо после
болюсного введения препарата (Мосек – 80 мг/
плацебо) продолжительностью 72
ч с последую
щим переходом на пероральный прием омепразола
в дозе 40 мг/сут в обеих группах в течение 8
нед.
Шерез 12 ч пациенту выполняли эндоскопи
ческое исследование, в ходе которого оценивали
характер источника кровотечения (язва, варикоз
но-расширенные вены пищевода, линейные раз
рывы слизистой оболочки кардии), осуществляли
эндогемостаз. Г случае неварикозного характе
ра кровотечения проводился инфильтрационный
эндогемостаз адреналином и (или) термокоагу
ляция сосудов в дне язвы. Рри наличии вари
козно-расширенных вен пищевода и желудка
выполнялось их эндоскопическое лигирование. Го
время эндоскопии брали биопсийный материал из
слизистой оболочки антрального отдела желудка
на предмет персистенции
О. рylori
с проведением
Иарвизаецзащ тдиеа ЭалмкичзмгкиеиЭиа, ЭгйамиеиЭиа
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
тройной терапии при положительном результа
те. Жсли при госпитализации имелись признаки
продолжающегося гастродуоденального кровоте
чения, эндоскопия выполнялась незамедлитель
но, введение исследуемого препарата начиналось
непосредственно после эндогемостаза. Рри неэф
фективности последнего экстренно выполнялась
операция. Рроведение повторных эндоскопичес
ких исследований было строго регламентировано:
лись только при наличии клинико-лабораторных
признаков рецидива кровотечения.
Псновная цель рассматриваемого исследования
состояла в определении необходимости выполне
ния эндогемостаза при первичной эндоскопии на
фоне проводимой внутривенной терапии омепра
золом/плацебо. Лроме того, предметом анализа
являлись рецидивы кровотечения и необходимость
повторной эндоскопии, продолжительность пре
бывания пациентов в стационаре, потребность в
гемотрансфузиях, проведении экстренных опера
ций и, естественно, общая летальность в 30-суточ
ный период от момента госпитализации. Было
отмечено, что наиболее часто источниками кро
вотечения из верхнего отдела пищеварительного
тракта были язвы желудка и двенадцатиперстной
кишки: в 60% случаев выявлены кровоточащие
пептические язвы гастродуоденальной зоны, в 7%
случаев – ОРГР-индуцированные язвы желудка,
осложненные кровотечением. Оеобходимость в
проведении эндоскопического гемостаза при пер
вичной эндоскопии (на фоне уже начатой медика
ментозной терапии) в группе омепразола возникла
у 19,1% больных, в группе плацебо – у 28,4%
(рc0,007). Рри этом в первой группе эндоскопи
ческая остановка кровотечения из пептических язв
была проведена у 22,5% пациентов, во второй – у
36,8%. Пбюем необходимого для инфильтрацион
ного эндогемостаза адреналина оказался меньшим
в группе омепразола (9,2Ã6,0 мл) по сравнению
с группой плацебо (10,5Ã7,0 мл), рc0,3; анало
гичным было различие для числа термокоагуля
ционных воздействий на источник кровотечения.
Бвторы не нашли достоверных различий между
группами получавших омепразол и плацебо по
частоте повторных эндоскопических исследований
(seu – частоте рецидивов кровотечения), необхо
димости гемотрансфузий, экстренных оператив
ных вмешательств, а также по показателю общей
летальности (смертельные исходы в обеих группах
не были непосредственно связаны с кровотече
нием). Уем не менее, выявлена достоверно мень
шая продолжительность пребывания в стационаре
больных, получавших омепразол.
Оа основании полученных данных о.Y. Lau и
соавт. пришли к заключению, что парентеральное
введение высоких доз омепразола до проведения
эндоскопического исследования уменьшает число
пациентов с продолжающимся на момент эндо
скопии кровотечением (Forrest I) и соответствен
но необходимость в выполнении эндогемостаза.
Бвторы подчеркивают, что терапию омепразолом
и эндоскопическое воздействие следует рассмат
ривать не как альтернативные мероприятия, а как
неотюемлемые составные части программы ведения
больных с гастродуоденальными кровотечениями.
Лроме того, они посчитали своим долгом отме
тить наличие потенциальной нерепрезентативнос
ти выборки пациентов в исследовании. Это каса
лось искусственного уменьшения числа больных с
ОРГР-индуцированными язвами (одновременное
проведение исследования по данной нозологии),
а также заметно большего, чем в общей популя
ции, числа пациентов с варикозно-расширенными
венами пищевода, что связано с эндемичностью
Донконга по заболеваниям печени [11].
Уаким образом, проведенные исследования
позволили сделать вывод о высокой эффективнос
ти омепразола в плане обеспечения стабильного
гемостаза при гастродуоденальных кровотечениях.
Пднако особенности каждого отдельно взятого
исследования (прежде всего применение омепра
зола при
кровотечениях), очевидно,
мешали получить обюективную картину о реаль
ном потенциале ОРР при гастродуоденальном
кровотечении.
Г 2005 г. группой авторов был проведен
мета-анализ исследований, посвященных изуче
нию эффективности применения парентеральной
формы препарата в режиме непрерывной инфузии
(h6
мл/ч), а также пероральной формы омепразола
при гастродуоденальных язвах, осложненных кро
вотечением, за период с 1990 по 2003 г. Псновная
цель заключалась в изучении эффективности тера
пии омепразолом у пациентов с высоким риском
рецидива кровотечения (Forrest I–IIb) [1].
Нета-анализ охватывал 1855 клинических слу
чаев в 18 исследованиях. Роказано, что непрерыв
ная внутривенная инфузия омепразола достоверно
снижает частоту повторной геморрагии (–14,6%),
необходимость экстренных операций (–8,4%) и
общую летальность (–5,2%). Птмечено также, что
частота рецидивов кровотечения при непрерыв
ной внутривенной инфузии омепразола на 20,6%
меньше, чем при применении О
-блокаторов в
аналогичном режиме. Г отношении перорального
приема омепразола установлено наличие достовер
ных различий с плацебо только по числу рециди
вов язвенного кровотечения (–11,8%). Оа этом
основании авторы пришли к выводу, что паренте
ральное введение омепразола в высоких дозах при
эндоскопической картине Forrest I–IIb достоверно
снижает число рецидивов кровотечения, экстрен
ных операций и общую летальность. Рероральный
прием препарата, снижая число рецидивов язвен
ной геморрагии, реально не оказывает влияния на
исходы лечения. Бвторами подчеркивается малая
эффективность терапии О
-блокаторами при гас
Иарвизаецзащ тдиеа ЭалмкичзмгкиеиЭиа, ЭгйамиеиЭиа
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
тродуоденальных язвенных кровотечениях, свя
зываемая с непродолжительным антисекреторным
эффектом этих препаратов, проявляющимся в
снижении интрагастрального рО до 3 уже к исхо
ду 24 ч терапии, несмотря на продолжающуюся
инфузию. Г противоположность этому поддержа
ние интрагастрального рО выше 6 в течение всего
времени применения омепразола обюясняет прин
ципиально более высокую эффективность данно
го препарата при гастродуоденальных язвенных
кровотечениях [1].
Г 2003 г. лечебные возможности были рас
ширены появлением в клинической практике
парентеральной формы нового представителя
ОРР

эзомепразола
(Оексиум). Ро своей
химической структуре эзомепразол является опти
ческим левовращающим S-изомером омепразола
и снижает секрецию кислоты в желудке путем
специфического ингибирования кислотного насоса
в париетальных клетках. S- и R-изомеры омепра
зола обладают сходной фармакодинамической
активностью. Эзомепразол – первый ингибитор
протонного насоса, представляющий собой чистый
изомер, все другие ингибиторы являются смесью
изомеров (рацематами).
Хармакокинетика эзомепразола менее подвер
жена индивидуальным колебаниям по сравнению с
фармакокинетикой омепразола. Это свидетельству
ет о снижении межиндивидуальной вариабельнос
ти в контроле кислотообразования и, следователь
но, о повышении клинической предсказуемости
и надежности фармакотерапии с использованием
эзомепразола. Пчевидно, что механизм действия
препарата такой же, как омепразола и других
ОРР, однако по сравнению с ними, благодаря
улучшенной фармакокинетике, антисекреторный
эффект эзомепразола более выражен, быстрее
проявляется и более стабилен по сравнению с
таковым у омепразола (Rohss K. и соавт., 2004)
[16]. Ро наблюдениям G. Hasselgren и соавт., при
выполнении непрерывной суточной рО-метрии на
фоне перорального приема 40 мг эзомепразола или
омепразола через 12 ч доля пациентов с интрагаст
ральным рОh4 составила 88 и 75% соответственно
(рα0,001), а спустя 24 ч – 68,4 и 62,0% (рα0,001).
Рри этом значение медианы интрагастрального
рО в течение 24 ч в группе получавших эзомепра
зол составило 4,8, а в группе получавших омепра
– 4,5 [8].
Сравнительный анализ фармакодинамичес
ких параметров пероральных форм эзомепразола
мг, рабепразола 20 мг, омепразола 20 мг и
лансопразола 30 мг, проведенный Ph. Miner и
соавт., позволил заключить, что принципиально
лучшим профилем эффективности обладает имен
но эзомепразол. Нетодом непрерывной суточной
рО-метрии на фоне перорального приема препа
ратов установлено, что на 5-е сутки доля пациен
тов, у которых уровень интрагастрального рОh4
поддерживался в течение 12 ч и более, составила
в группе эзомепразола – 73,5%, в группе омепра
зола – 50,0%, в группе лансопразола – 52,9% и в
группе рабепразола – 50,0% (рα0,03). Г данном
контексте следует отметить, что высокий процент
пациентов с гипоацидным состоянием на 5-е сутки
терапии эзомепразолом свидетельствует об отсут
ствии эффекта тахифилаксии при длительном
приеме препарата [14].
Г 2005–2007 гг. по дизайну, разработанному
группой авторов во главе с о.о. Sung, было прове
дено исследование PUB (Peptic Ulcer Bleeding),
посвященное изучению эффективности примене
ния эзомепразола у пациентов с гастродуоденаль
ными язвами, осложненными кровотечением [2,
17, 18]. Данное исследование отвечало стандартам
GCP, являясь двойным слепым плацебоконт
ролируемым, и формально представляло собой
III фазу клинических испытаний внутривенной
формы эзомепразола. Осследование проводилось
в 160 клинических центрах, расположенных в 18
странах, в том числе в Соссийской Хедерации.
Диагностические и лечебные мероприятия, про
водимые в рамках протокола, сводились к следу
ющему. Г исследование включались пациенты,
поступившие в стационар с клинической картиной
кровотечения из верхнего отдела пищеварительно
го тракта, у которых при эндоскопическом иссле
довании в качестве источника кровотечения были
верифицированы язвы желудка или (и) двенадца
типерстной кишки, оцененные как Forrest I–IIb.
Рри продолжающемся кровотечении проводился
эндогемостаз инфильтрацией адреналина, термо
коагуляцией или клиппированием. Рри безуспеш
ном эндоскопическом гемостазе и установленных
показаниях к экстренной операции больные в
исследование не включались. Ое были включены
в него также лица, находящиеся в терминаль
ном состоянии. Росле проведения эндоскопии
больные, удовлетворяющие критериям включения
(и не соответствующие критериям исключения),
подвергались рандомизации и были отнесены в
группы эзомепразол/плацебо. Оепосредственно
после включения в исследование, но не позднее
ч от момента госпитализации пациенты полу
чали внутривенно болюсно 80 мг эзомепразола/
плацебо и затем исследуемый препарат (эзомепра
зол/плацебо) в виде непрерывной внутривенной
инфузии (эзомепразол 8 мг/ч) в течение 72 ч. Ро
окончании инфузии в обеих группах назначали
перорально эзомепразол 40 мг однократно в тече
ние 27 сут.
Псновной целью исследования являлась оценка
эффективности непрерывной 72-часовой внутри
венной инфузии эзомепразола по частоте рециди
вов кровотечения после успешного эндоскопичес
кого гемостаза у больных с кровоточащими гаст
родуоденальными язвами. Лроме того, предметом
анализа были: частота рецидивов кровотечения в
Иарвизаецзащ тдиеа ЭалмкичзмгкиеиЭиа, ЭгйамиеиЭиа
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
период 7–30 сут, общая летальность в первые 72
нахождения пациентов в стационаре и в последу
ющие 30 сут, необходимость повторных эндоско
пических исследований и экстренных операций,
связанных с рецидивом кровотечения, количество
перелитой эритроцитарной массы, безопасность и
переносимость эзомепразола.
Сезультаты исследования, представлен
ные о.о.
Sung и соавт., оказались следующими
2). Шастота рецидивов язвенной геморрагии
в первые 72 ч нахождения в стационаре в группе
получавших эзомепразол была достоверно ниже,
чем у получавших плацебо – 5,9 и 10,3% соответ
ственно (pα0,05). Бналогичными были показатели
частоты рецидивов в первые 7 сут и в 30-суточный
период: 7,2 и 12,9%, 7,7 и 13,6% (pα0,01). Доля
пациентов с рецидивом кровотечения, возникшим
в 30-суточный период и потребовавшим повторно
го эндогемостаза, составила в группе эзомепразола
6,4%, в группе плацебо – 11,6% (рα0,05). Г ходе
стационарного лечения в обеих группах были про
ведены трансфузии эритроцитарной массы 589 и
935 ед. соответственно (pα0,05). Дополнительное
пребывание в стационаре, обусловленное возник
новением рецидива кровотечения и связанными с
ним лечебными мероприятиями, составило в груп
пе эзомепразола 284 дня, в группе плацебо
– 500
дней (pα0,01). Шисло пациентов, подвергнутых
экстренным операциям, на фоне стартовой тера
пии эзомепразолом или плацебо, достоверно не
различалось. Сазличия в общей летальности в
исследуемых группах находились на границе
достоверности: 0,8% в группе эзомепразола и 2,1%
в группе плацебо (pα0,06). Г ходе исследования
побочных реакций или явлений непереносимости
при лечении эзомепразолом не выявлено.
Оа основании полученных данных, а именно
достижения основной цели исследования, о.о. Sung
и соавт. сделали вывод: эзомепразол (Оексиум)
является первым ОРР с достоверно доказан
ной эффективностью предупреждения рецидивов
гастродуоденальных язвенных кровотечений, а
также с доказанной безопасностью терапии [2,
17, 18]. Ро мнению авторов, основываясь на
результатах исследования PUB, следует рекомен
довать к использованию в клинической практике
у пациентов с кровоточащими язвами желудка и
двенадцатиперстной кишки после верифицирован
ного эндоскопией состояния гемостаза продленное
внутривенное введение эзомепразола с последую
щим переходом на его пероральный прием.
Пчевидно, что основной отличительной особен
ностью исследования PUB является мотивирован
ная его результатами возможность трансформации
дизайна в неизменном виде непосредственно в
клиническую схему антисекреторной терапии при
гастродуоденальных язвах, осложненных кро
вотечением. Пна может выглядеть следующим
образом. Росле эндоскопической верификации
состояния гемостаза в течение первых 72–96 ч
нахождения пациента в стационаре применяются
парентеральные формы эзомепразола: вначале
болюсное введение 80 мг препарата, затем постоян
ная инфузия со скоростью 8 мг/ч. Г последующие
7 сут назначают пероральный прием эзомепразола
в дозе 80 мг/сут (у больных с язвенной болезнью
в составе эрадикационной терапии). Г следующие
7 дней (как и в периоды наиболее вероятного
обострения язвенной болезни) пероральный эзоме
празол применяется в дозе 40 мг/сут. Рриоритет
в применении вначале внутривенной, а затем
таблетированной формы одного и того же лекар
ственного средства – эзомепразола определяется
стремлением к использованию на всех стадиях
фармакотерапии у пациентов с жизнеугрожающим
состоянием препарата с максимально выраженной
антисекреторной активностью.
Роскольку сравнительный анализ фармакоди
намических параметров пероральных форм эзоме
празола, пантопразола, рабепразола и омепразола
(в эквивалентных дозах) позволил заключить, что
принципиально лучшим профилем эффективности
из доступных к использованию в повседневной
клинической практике обладает именно эзомепра
зол [6, 8, 13, 14, 16–18, 21], данный препарат
следует аргументированно считать препаратом
выбора в комплексном лечении больных с гастро
дуоденальными язвенными кровотечениями.
Сгакзхг 2
Рджткысгсю зрркдгнбгмзю Peptic Ulcer Bleeding: ьжнлдопгжнк vs. окгхдан
опз вгрспнгтнгдмгкымюф южбдммюф йпнбнсдцдмзюф
Бнализируемый показатель
Сецидив кровотечения, %:
в первые 72 ч
в первые 7 сут
в течение 30 сут
Оеобходимость повторного эндогемостаза в течение 30 сут, %
Урансфузии эритроцитарной массы, ед.
Дополнительное пребывание в стационаре по поводу рецидива, сут
Иарвизаецзащ тдиеа ЭалмкичзмгкиеиЭиа, ЭгйамиеиЭиа
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Список литературы
Bardou M., Toubouti Y., Benhaberou-Brun D.
et
al. Meta-analysis: proton-pump inhibition in high-risk
patients with acute peptic ulcer bleeding // Aliment.
Pharmacol. Ther. – 2005. – Vol. 21. – P. 677–686.
Barkun A, Sabbah S, Enns R,
et al. RUGBE Investigators.
The Canadian Registry on Nonvariceal Upper Gastro
intestinal Bleeding and Endoscopy (RUGBE): Endoscopic
hemostasis and proton pump inhibition are associated
with improved outcomes in a real-life setting // Am о
Gastroenterol. – 2004. – Vol. 99. – P. 1238-1246.
Barkun A., Bardou M., Marshall о.K.
et al. Consensus
recommendations for managing patients with nonvariceal
upper gastrointestinal bleeding // Ann. Intern. Med.
– 2003. – Vol. 139, N. 10. – P. 843–857.
Daneshmend T.K., Hawkey C.о., Langmann M.о.S.
et al.
Omeprazole versus placebo for acute upper gastrointestinal
bleeding: randomised double blind controlled trial //
BMо. – 1992. – Vol. 304. – P. 143–147.
Green F.W.оr., Kaplan M.M., Curtis L.E., Levi-
Effect of acid and pepsin on blood coagulation and
platelet aggregation: a possible contributor to prolonged
gastroduodenal mucosal hemorrhage // Gastroenterology.
– 1978. – Vol. 74. – P. 38–43.
Hassan-Alin M., Andersson T., Bredberg E., Rohss
Pharmacokinetics of esomeprazole after oral and
intravenous administration of single and repeated doses
to healthy subjects // Eur. о. Clin. Pharmacol. – 2000.
– Vol. 56. – P. 665–670.
Hasselgren G., Lind T., Lundell L.
et al. Continuous
intravenous infusion of omeprazole in elderly patients
with peptic ulcer bleeding // Scand. о. Gastroenterol.
– 1997. – Vol. 32. – P. 328–332.
Hasselgren G., Rohss K., Hedenstrom H.
Effect of
esomeprazole 40 mg vs omeprazole 40 mg on 24-hour
intragastric pH in patients with symptoms of GERD //
Dig. Dis. Sci. – 2002. – Vol. 47, N 5. – С. 954–958.
Khuroo M.S., Yattoo G.N., оavid G.
et al. Б comparison
of omeprazole and placebo for bleeding peptic ulcer // N.
Engl. о. Med. – 1997. – Vol. 336. – P. 1054–1058.
Lau о.Y.
et al. Effect of intravenous omeprazole on
recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding
peptic ulcers // N. Engl. о. Med. – 2000. – Vol. 343.
– P. 310.
Lau о.Y., Leung W.K., Wu о.C.
et al. Early admi
nistration of high-dose intravenous omeprazole prior
to endoscopy in patients with upper gastrointestinal
bleeding: a double blind placebo controlled randomized
trial // Gastroenterology. – 2005. – Vol. 128 (suppl.
– P. 50.
Lin H.о., Lo W.C., Lee F.Y.
et al. A prospective
randomized comparative trial showing that omeprazole
prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcer
after successful endoscopic therapy // Arch. Intern. Med.
– 1998. – Vol. 158. – P. 54–58.
Lind T., Rydberg L., Kyleback A.
et al. Esomeprazole
provides imroved acid control versus omeprazole in
patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux
disease // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 14.
– P. 861–867.
Miner Ph., Katz Ph., Cheng Y.
Gastric acid control
with esomeprazole, lansoprazole, omeprasole, pantoprazole
and rabeprasole: a five-way crossover study // Am. о.
Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98, N 12.
Netzer P., Gaia C., Sandoz M.
et al. Effect of repeated
injection and continuous infusion of omeprazole and
ranitidine on intragastric pH over 72 hours // Am. о.
Gastroenterol. – 1999. – Vol. 94. – P. 351–357.
Rohss K., Lind T., Wilder-Smith C.
Esomeprazole (40
mg) provides more effective intragastric acid control than
lansoprazole (30 mg), omeprazole (40 mg), pantoprazole
(40 mg), rabeprazole (40 mg) in patients with gastro-
oesophageal reflux symptoms // Eur. о. Clin. Pharmacol.
– 2004. – Vol. 60. – P. 531–539.
Sung о.о., M
ssner о., Barkun A.
, et al. Intravenous
esomeprazole for prevention of peptic ulcer re-bleeding:
rationale/design of Peptic Ulcer Bleed study // Aliment.
Pharmacol. Ther. – 2008. – Vol. 27. – P. 666-677.
Sung о.о., Barkun A., Kuipers E.о
. et al. Intravenous
esomeprazole for prevention of recurrent peptic ulcer
bleeding: a randomized trial // Ann. Intern. Med.
– 2009. – Vol. 150, N 7. – P. 455-464.
Walt R.P., Cottrell о., Mann S.G.
et al. Continuous
intravenous famotidine for haemorrhage from peptic ulcer
// Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1058–1062.
Walt R.P., Reynolds о.R., Langman M.о.
et al.
Intravenous omeprazole rapidly raises intragastric pH //
Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1062–1068.
Wilder-Smith C., Bondarov P., Lindgren M.
et al.
Intravenous esomeprazole (40 mg and 20 mg) inhibits
gastric acid secretion as effectively as oral esomeprazole:
results of two randomized clinical studies // Eur. о.
Gastroenterol. Hepatol. – 2005. – Vol. 17. – P. 191–
Обжгз ийхмиж
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
УДК [615.31:546.87].035:616.33/.34
Снбпдлдммюд бнжлнемнрсз
опзлдмдмзю опдогпгснб бзрлтсг
б вгрспньмсдпнкнвзз
А.А. Шдосткзм
, М.А. Бзжд-Хпзотмнбг
Кгудгпг опнодгдбсзйз бмтспдммзф анкджмди Мнрйнбрйни лдгзхзмрйни гйггдлзз зл. И.М. Сдцдмнбг,
Кгудгпг внрозсгкымни сдпгозз Укыюмнбрйнвн внртггпрсбдммнвн тмзбдпрзсдсг)
Сгец иббика.
Иа илзиаазвв ваззхп евмгкамнкх
ибибувмц лиакгжгззхг йидабазвщ д забзасгзвш
йкгйакамиа авлжнма йкв егсгзвв ЭалмкичзмгкиеиЭв
сглдвп бабиегаазвг, а мадаг иргзвмц бгбийалзилмц
вп йквжгзгзвщ.
Олзиазхг йиеиагзвщ.
Ккгйакамх авлжнма
(йкгавг алгЭи авлжнма мквдаевщ вврвмкам) жиЭнм
йквжгзщмцлщ а дасглмаг илзиазиЭи дижйизгзма чка
ввдарвиззиг азмвЭгевдибадмгкзиг лпгжх амикиг
(а а кщвг ленсага в йгкаиг) евзвв, дад лкгвлмаи
жизимгкайвв йкв егсгзвщ илмкиг взогдрвиззиг
ввакгв (а салмзилмв, ввакгв йнмгтглмагззвдиа), а
мадаг згдимикхп пкизвсглдвп бабиегаазвг двтгс
звда (йилмвзогдрвиззиЭи МЛД, евжоирвмакзиЭи в
диееаЭгзиаиЭи диевма). Дикимдвг (4–8 згв) днклх
мгкайвв йкгйакамажв авлжнма пикити йгкгзилщм
лщ, бгбийалзх в зг ахбхаашм лгкцгбзхп йибисзхп
Ккиагвгззхг азаевб лаввгмгец
лмангм и миж, сми йкгйакамх авлжнма йи-йкгазгжн
базвжашм ааазиг жглми а егсгзвв Эалмкичзмгкиеи
Эвсглдвп бабиегаазвг.
Дешсгахг леиаа:
авлжнма мквдаевщ вврвмкам,
девзвсглдиг йквжгзгзвг, бгбийалзилмц.
репараты висмута применялись как сред
ства терапии желудочно-кишечных заболе
ваний уже в XVI веке. Псобенно широкое
распространение для лечения в случаях диспеп
тических жалоб они получили в XIX веке (в
ности, в Дермании и Бнглии). Г клинической
практике применялись и продолжают применяться
различные препараты висмута (висмута субцит
рат, висмута субсалицилат, висмута субгаллат и
др.), но наибольшей популярностью среди них в
настоящее время пользуется
висмута трикалия
(ГУД).
èептулин Бркадий Блександрович
– доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней
ННБ им. О.Н. Сеченова Сосздрава. Лонтактная информация для переписки: arkalshepуgmail.com; 119991, Носква,
ул. Рогодинская, д. 1, стр. 1, Ллиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им.
Гасиленко ННБ им. О.Н. Сеченова Сосздрава
Modern potential of bismuth in gastroenterology
A.A. Sheptulin, M.A. Vise-Khripunova
The aim of review.
To generalize modern indica
tions for bismuth drugs at treatment of gastroenterolog
ical diseases, and to estimate safety of their application
basing on the literature data.
Original positions.
Preparations of bismuth (first of
all – bismuthate tripotassium dicitrate) can be applied as
main component of helicobacter eradication modes of
the second (and in some cases – the first) line, as a drug
for monotherapy for acute infectious diarrhea (in par
ticular – travellers diarrheas), and also several chronic
bowel diseases (postinfectious IBS, lymphocytic and
collagenous colitis). Short (4–8 wks) courses of bismuth
not cause serious side effects.
. Carried out analysis testifies that agents
of bismuth still take the important place in the treatment
of gastroenterological diseases.
Key words:
bismuthate tripotassium dicitrate, clini
cal application, safety.
Обжгз ийхмиж
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Урадиционно ГУД относят к цитопротективным
средствам, повышающим устойчивость слизистой
желудочно-кишечного тракта
(ЗЛУ)
к действию различных агрессивных факторов.
Уак, при приеме ГУД в кислой среде желудочного
содержимого (при рОα4) осаждаются нераство
римые оксихлорид и цитрат висмута, образующие
хелатные соединения с белковым субстратом,
которые в виде пленки, сохраняющейся в тече
ние нескольких часов, покрывают язвенный кра
тер, защищая его от действия соляной кислоты,
пепсина и желчных кислот. Лроме того, ГУД
стимулирует синтез простагландинов, увеличивая
таким образом выработку слизи и секрецию бикар
бонатов, приводит к накоплению эпидермального
фактора роста в зоне язвенного дефекта, усиливает
кровоток в
слизистой оболочке
(СП), повышает
пролиферативную способность эпителиальных кле
ток СП желудка за счет увеличения концентрации
ионов кальция и активность MAP-киназы, участву
ет в реконструкции экстрацеллюлярного матрикса
и полноценном ангиогенезе, подавляет продукцию
провоспалительных цитокинов [5, 23].
Г последние годы показано значение окис
лительного стресса, потенцируемого бактериями
H. pylori
(особенно имеющими генотип CagA
vacAs1), в развитии хронического гастрита [13].
Ррепараты висмута оказались способными улав
ливать свободные кислородные радикалы, образу
ющиеся при окислительном стрессе и повреждаю
щие СП желудка, что служит одной из составляю
щих их цитопротективного действия [14].
Цорошие цитопротективные свойства ГУД обес
печили его широкое применение в 70–80-е годы
прошлого столетия для курсового лечения обо
стрений язвенной болезни желудка и двенадцати
перстной кишки, в том числе в виде монотерапии.
Г настоящее время помимо цитопротективного
эффекта препаратов висмута привлекает внимание
их бактерицидное действие, которое используется
в схемах эрадикации инфекции
H. pylori
. Было
установлено, что ГУД оказывает антигеликобак
терный эффект при невысоких значениях мини
мальной ингибирующей концентрации, составля
ющих менее 25 мг/л. ГУД образует комплекс с
белками бактериальной стенки и вызывает дегра
дацию бактерий за счет окислительного стресса,
препятствует адгезии
H. pylori
к эпителиоци
там, блокирует подвижность бактерий, подавляет
активность вырабатываемых ими ферментов (уре
азы, каталазы, фосфолипазы, протеаз) [22, 31].
ГУД назначают преимущественно в качестве
одного из препаратов, входящих в состав четырех
компонентной схемы эрадикации
H. pylori
(схемы
квадротерапии) в комбинации с
протонной помпы
(ОРР), тетрациклином и мет
ронидазолом. Оемаловажно, что эта схема оказы
вается эффективной и у больных, резистентных к
Роследние рекомендации согласительного сове
щания -Наастрихт-III» предлагают применение
схемы квадротерапии с препаратами висмута в
качестве основной схемы второй линии, назна
чаемой при неэффективности схемы тройной
терапии (ОРР, амоксициллин, кларитромицин),
но предусматривают возможность применения
квадротерапии в качестве схемы первой линии в
тех случаях, когда есть основание предполагать
устойчивость штаммов
H. pylori
к кларитромици
ну (например, во Хранции или Оталии, где час
тота таких штаммов в популяции превышает 20%)
[26]. Было показано, что схема квадротерапии
с препаратами висмута может применяться как
схема первой линии также при проведении эради
кации инфекции
H. pylori
у больных сахарным
диабетом, у которых стандартная тройная схема
эрадикации оказывается, как правило, малоэф
фективной [18].
Современные рекомендации, принятые
Бмериканским колледжем гастроэнтерологов в
СèБ, также предполагают возможность назначе
ния схемы квадротерапии с препаратами висмута
в качестве схемы первой линии, обеспечивающей
частоту эрадикации
H. pylori
, сопоставимую с
таковой при применении схемы тройной терапии
с амоксициллином и кларитромицином (соот
ветственно 87 и 85% при оценке по методике
) [17].
Г настоящее время получены хорошие резуль
таты использования схемы квадротерапии с ГУД
при атрофическом гастрите [2]. Рри ее при
менении у больных с атрофией СП желудка и
сниженной секрецией соляной кислоты частота
эрадикации составляет 92,6% [1]. Были просле
жены результаты отдаленного наблюдения за
состоянием СП желудка у больных атрофическим
гастритом, у которых проводилась эрадикация с
применением схем тройной терапии, содержащей
ОРР, кларитромицин и амоксициллин, и трой
ной схемы, включающей ГУД, амоксициллин и
кларитромицин. Шастота достигнутой эрадикации
в обеих группах оказалась почти одинаковой
ственно 81,3 и 84%). Рри оценке дина
мики морфологических показателей через 18 мес
после лечения было отмечено, что выраженность
атрофии и кишечной метаплазии не изменилась,
однако обнаруженное у больных повышение соот
ношения пепсиногена I к пепсиногену II свиде
тельствовало об улучшении процессов регенера
ции в СП тела желудка [6].
Большой интерес представляют результаты
применения у больных с пангастритом ГУД в
комбинации с амоксициллином и метронидазолом
вместо обычно используемых в таких случаях
ОРР. Бвторы данного исследования исходили
из того, что поражение тела желудка с последую
щим снижением секреции соляной кислоты делает
нецелесообразным назначение этим пациентам
Обжгз ийхмиж
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
стандартных схем эрадикации с ОРР. Г сравни
двух 7-дневных схем эрадикации, включавших в
себя либо лансопразол, амоксициллин и метрони
дазол, либо ГУД, амоксициллин и метронидазол,
было показано, что частота эрадикации (при
оценке по методике
per protocol
) во втором случае
(78,8%) была статистически достоверно выше, чем
в первом случае (51%) [29].
Ппубликованы результаты исследований, в
которых препараты висмута назначались в составе
резервных схем эрадикации при неэффективности
стандартных схем первой и второй линий. Уак,
применение комбинации рабепразола, амоксицил
лина, висмута субцитрата и фуразолидона в тече
ние 7 или 14 дней позволяло достичь эрадикации
соответственно у 82 и 90% больных [24].
Сяд работ был посвящен изучению эффектив
ности использования ГУД при наличии инфекции
H. pylori
у детей. Р.М. éербаков и соавт. [11]
применяли ГУД в дозе 8 мг/кг массы тела в тече
ние 7 дней у 69 детей в возрасте от 6 до 15 лет,
страдавших заболеваниями верхних отделов ЗЛУ
(хроническим гастритом, язвенной болезнью и
др.). ГУД назначался в 3 различных комбинациях:
с фуразолидоном в дозе 8 мг/кг и амоксицилли
ном 30 мг/кг, фуразолидоном и кларитромицином
в дозе 7,5 мг/кг, фуразолидоном и рокситромици
ном 5–7 мг/кг, при этом отмечена эффективность
всех применявшихся схем. Оаиболее высокая
частота эрадикации (81,5%) была достигнута при
использовании комбинации с фуразолидоном и
ГУД (в дозе 8 мг/кг массы тела в два приема)
в сочетании с нифурателем (30 мг в 2 приема) и
амоксициллином (50 мг/кг в 2 приема) применял
ся в течение 10 дней у 73 детей в возрасте от 9 до
14 лет с хроническим
H. pylori
гастритом. Ролная эрадикация была достигнута
86% пациентов [8].
Нета-анализ результатов исследований, посвя
щенных оценке различных схем эрадикационной
терапии у детей, дал основание сделать вывод,
что в числе других схем эффективной оказалась
комбинация препаратов висмута, амоксицилли
на и нитромидазола, применявшаяся в течение
нед и позволившая достичь в таких странах,
как Оталия, Уайвань и вжная Лорея, высокой
частоты эрадикации (87%). Ненее эффективной
эта схема оказалась в Нексике и Оспании [25].
Согласно данным Жвропейского педиатриче
ского регистра по лечению больных с выявлен
ной инфекцией
H. pylori
(PERTH), содержаще
го результаты применения 37 различных схем
эрадикационной терапии, наибольшую эффек
тивность продемонстрировали тройные схемы,
включавшие препараты висмута в комбинации с
амоксициллином и метронидазолом или в ком
бинации с кларитромицином и метронидазолом,
позволившие добиться эрадикации в 77% случаев
[27]. Достигнутая частота эрадикации
достоверно превышала таковую, полученную при
применении тройных схем эрадикации на основе
ОРР (64%).
BTД хорошо зарекомендовал себя и как пре
парат, который с успехом может назначаться при
лечении эрозивно-язвенных поражений желудка и
двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом
нестероидных противовоспалительных препа
ратов
(ОРГР-ассоциированной гастропатии).
Уак, при сравнительном изучении эффективности
применения ГУД и ранитидина заживление язв
и множественных эрозий желудка и двенадцати
перстной кишки через 4 нед лечения было достиг
нуто у 84,6% больных, получавших ГУД, и лишь
у 50% пациентов, получавших ранитидин [3].
Г сравнительном исследовании эффективности
применения ГУД (в дозе 240 мг 2 раза в сутки)
в комбинации со стандартной дозой омепразо
ла (20 мг в сутки) и монотерапии омепразолом
у больных с ОРГР-ассоциированной гастропа
тией заживление эрозивно-язвенных поражений
желудка и двенадцатиперстной кишки через 2 нед
лечения было достигнуто соответственно у 56,7
и 30,3% больных, а через 4 нед – у 100 и 93,9%
пациентов. Ровышение уровня простагландинов в
СП желудка, отмечавшееся на фоне приема ГУД,
свидетельствовало о цитопротективном действии
препарата [7].
Челесообразность сочетанного применения
ОРР и ГУД в лечении язв желудка, индуциро
ванных приемом ОРГР, была подтверждена и
в другой работе. Ломбинация омепразола (20 мг
раза в сутки) и ГУД (240 мг 2 раза в сутки)
позволяла через 4 нед лечения достичь заживле
ния язв у 68,2% больных, тогда как использование
только омепразола в той же дозе приводило к их
рубцеванию лишь у 34,7% пациентов [4].
Нонотерапия ГУД (240 мг 2 раза в сутки в
течение 4 нед) оказалась эффективной и в лечении
больных с функциональной диспепсией, причем
результаты лечения не зависели от эрадикацион
ного действия препарата [29].
Гторой важной областью применения препа
ратов висмута (в частности, ГУД) служат забо
левания кишечника. Озвестно, сколько проблем
создает острая диарея, нередко возникающая у
туристов, выезжающих на отдых в теплые страны
(Уурцию, Жгипет и др.) – так называемая диарея
путешественников. Роказано, что профилакти
ческое назначение препаратов висмута позволяет
снизить риск ее развития на 65% [19].
Ррименение ГУД в дозе 0,12 г 4 раза в сутки
при острой диарее было эффективным у 88,9%
больных и позволяло сократить сроки восстанов
ления нормальной консистенции стула до 2,5 дня,
что было вполне сопоставимо с эффектом смекты
(2,4 дня). Фвеличение дозы до 0,24 г 4 раза в сутки
Обжгз ийхмиж
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
оказывалось эффективным у 95% больных и умень
шало продолжительность диареи до 2,1 дня [9].
Ролучены также хорошие результаты лечения
микроскопического колита – особой формы воспа
лительных заболеваний кишечника, при которой
признаки воспаления СП толстой кишки при коло
носкопии отсутствуют и обнаруживаются лишь
при гистологическом исследовании. Г настоящее
время выделяют две формы микроскопического
колита – лимфоцитарный, характеризующийся
диффузным увеличением числа межэпителиаль
ных лимфоцитов, и коллагеновый, при котором в
стенке толстой кишки наблюдается субэпителиаль
ное отложение коллагеновых волокон. Птмечено,
что эффективность 8-недельного курса терапии
препаратами висмута (висмута субцитрата, вис
мута субсалицилата) при лимфоцитарном и кол
лагеновом колитах очень высока и сопоставима с
таковой при приеме будезонида [15, 28].
Озучалась эффективность ГУД при постинфек
ционной форме
синдрома раздраженного кишеч
(ССЛ). Ррименение препарата в дозе 120
3 раза в день в течение 3 нед при диарейном вари
анте ССЛ способствовало достижению ремиссии
заболевания у 80% пациентов [10]. Оспользование
в лечении таких больных комбинации ГУД (120
3 раза в сутки) и метеоспазмила (по 1 капсуле
раза в сутки) позволило через 3
нед терапии
достичь клинического эффекта в 90% случаев
Гажное место при лечении гастроэнтерологичес
ких заболеваний занимают вопросы безопасности
применения препаратов висмута. Г 70-е годы про
шлого столетия данные средства лишились хоро
шей репутации из-за феномена энцефалопатии,
развивавшейся при длительном и бесконтрольном
приеме их высоких доз. Это привело к тому, что
в некоторых странах (в частности, во Хранции)
препараты висмута были изюяты из обращения.
Оапротив, в СèБ и Ланаде они считаются совер
шенно безопасными и входят в список безрецеп
турных медикаментов.
Было установлено, что содержание висмута в
крови в пределах 50 мкг/л является абсолютно
безопасным. Ротенциально токсичным считается
уровень более 100 мкг/л. Рризнаки энцефалопа
тии (головная боль, головокружение, расстройства
сна, нарушения походки) возникают при увели
чении концентрации висмута выше 1500 мкг/л
Фровень висмута, достигаемый при использо
вании ГУД в составе эрадикационной терапии,
не превышает 50 мкг/л [30]. Ррименение ГУД
(8 мг/кг массы тела в сутки) в течение 14 дней
у детей сопровождалось увеличением содержания
висмута в крови до 55,74 мкг/л, что расценено
вполне безопасным [11].
Г 2008 г. были опубликованы результаты
мета-анализа побочных эффектов при применении
препаратов висмута, подготовленного группой
известных гастроэнтерологов [20]. Г мета-анализ
вошли 35 рандомизированных контролируемых
исследований, включавших 4763
тивных пациентов, из которых 2435 получали
эрадикационную терапию препаратами висмута,
а у 2328 использовались другие схемы эрадика
ции. Рродолжительность применения препаратов
висмута (в составе эрадикационных схем и в виде
монотерапии) колебалась от 7 до 56 дней, суточ
ная доза варьировала от 400 до 2100 мг. Пбщий
относительный риск возникновения побочных
эффектов по сравнению с контролем составил
1,01 (абдоминальной боли – 1,06, потемнения
каловых масс – 5,06, диареи – 1,01, тошноты и
– 1,16, общей слабости – 1,18, головной
– 1,31, металлического привкуса во рту
1,02). Птносительный риск преждевременного
прекращения лечения в связи с побочными эффек
тами был равен 0,86. Оа основании проведенного
мета-анализа авторы сделали вывод о том, что
препараты висмута, используемые в составе эра
дикационных схем или в виде коротких (4–8
курсов монотерапии, хорошо переносятся и безо
пасны при применении. Ждинственным побочным
эффектом, характерным именно для препаратов
висмута, оказалось темное окрашивание кала.
Уаким образом, из обзора следует, что препа
раты висмута (в первую очередь ГУД) не только
не утратили свои прежние позиции, но и расши
рили область своего применения. Г настоящее
время они являются основным компонентом эра
дикационной схемы квадротерапии второй (а в
ряде случаев и первой) линии и могут с успехом
применяться для лечения острой инфекционной
диареи (в частности, диареи путешественников),
а также ряда хронических заболеваний кишечни
ка (постинфекционного ССЛ, лимфоцитарного и
коллагенового колита). Лороткие (4–8 нед) курсы
терапии препаратами висмута хорошо переносятся
и не вызывают серьезных побочных эффектов.
Список литературы
Бурдина Ж.С., Нинушкин П.О., Иверков О.Б.
и др.
Сациональная фармакотерапия хронического гастрита
// Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии.
– 2009. – № 1. – С. 6–12.
2.
Овашкин Г.У., èептулин Б.Б., Мапина У.М.
Цронический
гастрит, вызванный инфекцией
Helicobacter pylori
диагностика, клиническое значение, прогноз. – Н.,
2009. – 23 с.
Ларатеев Б.Ж., Оасонов Ж.М., Саденска-Моповок С.Д.
Эффективность висмута трикалия дицитрата (де-нола)
при гастропатиях, индуцированных нестероидными про
Обжгз ийхмиж
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
тивовоспалительными препаратами: открытое контроли
руемое 4-недельное исследование // Уер. арх. – 2005.
– № 2. – С. 45–49.
Ларатеев Б.Ж., Фспенский в.Р., Рахомова О.Д.,
Оасонов Ж.М.
Ломбинированное лечение язв желудка,
индуцированных нестероидными противовоспалитель
ными препаратами. Сезультаты 4-недельного открытого
контролируемого исследования по оценке эффективнос
ти комбинации ингибитора протонного насоса и висму
та трикалия дицитрата // Уер. арх. – 2009. – №
– С.
Мапина У.М.
Гозможности лекарственного воздействия
на цитопротективные свойства гастродуоденальной сли
зистой оболочки // Сос. журн. гастроэнтерол. гепатол.
колопроктол. – 2006. – У. 16, № 5. – С. 75–80.
Мапина У.М., Лоньков Н.в., Овашкин Г.У.
и др.
Птдаленные результаты эрадикационной терапии при
атрофическом гастрите // Грач. – 2009. – № 3.
– С.
Наев О.Г., Гьючнова Ж.С., Стасева О.Г.
Сравнительная
оценка различных схем терапии гастропатий, вызван
ных нестероидными противовоспалительными препара
тами // Уер. арх. – 2004. – № 2. – С. 27–30.
8.
Оижевич Б.Б., Сатаев Г.Ф., Бхмадеева Э.О.,
Брзамасцев Б.Д.
Уройная нифурател-содержащая
антихеликобактерная терапия 1-й линии у детей //
Helicobacter. – 2007. – У. 12. – С. 132–135.
Псипенко Н.Х., Бикбулатова Ж.Б.
Синдром диареи и
препараты висмута // Эффективная фармакотерапия в
гастроэнтерологии. – 2008. – № 1. – С. 42–47.
Рарфенов Б.О., Сучкина О.О., Псипов Д.Б.
Гисмута
трикалия дицитрат в лечении больных постинфекцион
ным ССЛ с преобладанием диареи // Сус. мед. журн.
– 2006. – № 2. – Рриложение -Болезни органов пище
варения». – С. 3–6.
éербаков Р.М., Гартапетова Ж.Ж., Оижевич Б.Б.
и
др. Эффективность и безопасность применения висмута
трикалия дицитрата (де-нол) у детей // Ллин. фарма
кол. тер. – 2005. – № 1. – С. 41–44.
гковенко Э.Р., Бгафонова О.Б., Рохальская П.в.
и
др. Ррименение висмута трикалия дицитрата (де-нола)
– перспективное направление в патогенетической тера
пии синдрома раздраженного кишечника с диареей //
Ллин. мед. – 2008. – № 10. – С. 47–52.
Augusto A.C., Miguel F., Mendonca S.
et al. Oxidative
stress expression status associated to
Helicobacter pylori
virulence in gastric disease // Clin. Biochem. – 2007.
– Vol. 40. – P. 615–622.
Bagchi D., McGinn Th., Ye X.
et al. Mechanism
of gastroprotection by bismuth subsalicylate against
chemically induced oxidative stress in cultured human
gastric mucosal cells // Dig. Dis. Sci. – 1999. – Vol.
44. – P. 2419–2428.
Bohr о., Olesen M., Tysk C., одrnerot G.
Budesonide
and bismuth in microscopic colitis // Gut. – 1999.
– Vol. 45 (suppl. V). – P. 202.
Borsch G.
Alte und Magentherapie mit Wismutsalzen.
Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Toxizitдt // Med.
Klin. – 1988. – Bd. 83. – S. 605–610.
17.
Chey W.D., Wong B.C.
American College of
Gastroenterology Guideline on the management of
Helicobacter pylori
infection // Am. о. Gastroenterol.
– 2007. – Vol. 102. – P. 1808–1825.
Demir M., Gokturk S., Ozturk N.
et al. Efficacy
of ranitidine bismuth citrate containing quadruple
Helicobacter pylori
eradication therapy in type 2 diabetic
patients // Gut. – 2006. – Vol. 55 (suppl. V). – P.
DuPont H.L., Ericsson C.D., оohnson P.C.
et al.
Prevention of travelers diarrhea by the tablet formulation
of bismuth subsalicylate // оAMA. – 1987. – Vol. 257.
– P. 1347–1350.
Ford A.C., Malfertheiner P., Giguere M.
et al.
Adverse events with bismuth salts for
Helicobacter pylori
eradication: systematic review and meta-analysis // World
о. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 14. – P.
21.
Froomes P., Wan A.
Absorbtion and elimination
of bismuth from oral doses of tripotassium dicitrate
bismuthate // Eur. о. Clin. Pharmacol. – 1989. – Vol.
37. – P. 533–536.
Ge R., Sun X., Gu Q.
et al. A proteomic approach for the
identification of bismuth-binding proteins in
// о. Biol. Inorg. Chem. – 2007. – Vol. 12.
– P.
Gilster о., Bacon K., Marlink K.
et al. Bismuth
subsalicylate increases intracellular Ca
, MAP-kinase
activity, and cell proliferation in normal human gastric
mucous epithelial cells // Dig. Dis. Sci. – 2004. – Vol.
49. – P. 370–378.
Hong Cheng, Fu-Lian Hu
Furazolidone, amoxicillin,
bismuth and rabeprazole quadruple rescue therapy for
the eradication of
Helicobacter pylori
// World о.
Gastroenterol. – 2009. – Vol. 21. – P. 860–864.
Khurana R., Fischbach L., Chiba N.
et al. Meta-analysis:
Helicobacter pylori
eradication treatment efficacy in
children // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2007. – Vol.
25. – P. 523–526.
Malferheiner P., Megraud F., O’Morain C.
et al.
Current concepts in the management of
infection: the Maastricht III Consensus Report //
Gut. – 2007. – Vol. 56. – P. 772–781.
Oderda G., Shcherbakov P. Bontems P.
et al. Results
from the Pediatric European Register for Treatment of
Helicobacter pylori
(PERTH) // Helicobacter. – 2007.
– Vol. 12. – P. 150–156.
Saich R.C., Mee A.S., Myszor M., Booth о.C.L.
Bismuth subsalicylate is a safe and effective treatment
for microscopic colitis // Gut. – 2002. – Vol. 51
III). – P. 307.
Severi C., Abdullahi M., Tari R.
et al. High efficacy
of bismuth subcitrate for
Helicobacter pylori
eradication
in pangastritis // Dig. Liver Dis. – 2009, doi10.16/
Spenard о., Aumais C., Massicotte о.
et al. Influence
of omeprazole on bioavailability of bismuth following
metronidazole and tetracycline // о. Clin. Pharmacol.
– 2004. – Vol. 44. – P. 640–645.
Tytgat G.N.о., Noach L.A.
H. pylori
eradication //
Helicobacter pylori
. Basic mechanisms to clinical cure
/ Eds.
R.H. Hunt, G.N.о. Tytgat
. – London: Kluwer
Academic Publishers, 1994. – P. 550–569.
Weusten B.L.A.M., Sicking P.о.M., Otten H.-W.
et
al. Relief of dyspeptic symptoms by colloidal bismuth
subcitrate in
-negative and –positive patients:
results of a study in general practice // Neth. о. Med.
– 2000. – Vol. 57. – P. 209–214.
Обжгз ийхмиж
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
УДК 616.34-008.87
Кзркнлнкнцмюд агйсдпзз:
пнкы б пдвткюхзз йзчдцмни одпзрсгкысзйз
Э.О. Шткыодйнбг
(Ккзмзйг опнодгдбсзйз бмтспдммзф анкджмди, вгрспньмсдпнкнвзз з вдогснкнвзз
зл. Б.Х. Бгрзкдмйн Мнрйнбрйни лдгзхзмрйни гйггдлзз зл. И.М. Сдцдмнбг)
èульпекова влия Плеговна
– кандидат медицинских наук, зав. отделением общей терапии клиники пропедевти
ки внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. Г.Ц. Гасиленко ННБ им. О.Н.
Сеченова Сосздрава.
Лонтактная информация для переписки: оuliashуmail333.com; 119991, Носква, ул. Рогодинская, д.1, стр. 1
Сгец иббика.
Кидабамц киец двлеижиеис
зхп бадмгквг, йкгавг алгЭи кивиа
Lactobacillus
Bifidumbacterium
, в йкивндмиа вп жгмабиевбжа
– дикимдиргйисгсзхп авкзхп двлеим а кгЭнещрвв
йгквлмаецмвдв двтгсзвда.
Олзиазхг йиеиагзвщ.
В девзвсглдвп вллегви
аазвщп вбнсгзи аевщзвг йкибвимвсглдвп тмажжиа за
ахкаагззилмц лвжймижиа онздрвизаецзхп двтгс
зхп каллмкиглма. Иавбиецтгг азвжазвг нвгегзи
каллжимкгзвш чоогдмиа тмажжа
Bifidobacterium
animalis
DN-173 010 (дижжгксглдиг забаазвг
). Олмазиаегзи, сми йкибвимвдв, ливгк
ааувг кабевсзхг тмажжх еадми- в бвоввибадмг
квг, идабхаашм жщЭдиг леабвмгецзиг вгглмавг бгб
лнуглмагззхп згагеамгецзхп щаегзвг в нжгзцташм
ввлдижоикм а аваимг.
Бадешсгзвг.
Ккивндм, ливгкааувг тмажж
Bifidobacterium animalis
DN-173 010 (л дижжгксгл
двж забаазвгж
) чоогдмвагз а егсгб
зхп в йкиовеадмвсглдвп ргещп вещ диккгдрвв сал
мимх в ненстгзвщ дизлвлмгзрвв лмнеа, нжгзцтгзвщ
абвнмвщ аваима дад йкв онздрвизаецзхп двтгс
зхп каллмкиглмаап, мад в н йкадмвсглдв бвикиахп
Дешсгахг леиаа:
йкибвимвдв, лвзвкиж каб
вкаагззиЭи двтгсзвда, байик.
Fermented-milk bacteria: role in intestinal peristalsis regulation
Yu.O. Shulpekova
The aim of review
. To demonstrate a role of fer
mented-milk bacteria, first of all Lactobacillus and
geni, and their metabolic products
short-chain fatty acids in regulation of peristalsis of the
Original positions.
In clinical studies the effect of
probiotic strains on severity of symptoms of functional
bowel disorders is investigated. The greatest atten
tion is given to the effects of
Bifidobacterium animalis

DN-173 010 strain (commercial name —
It was found out, that probiotics containing various
strains of Lacto- and Bifidobacteria, have mild purging
action without the essential undesirable effects and
reduce abdominal dyscomfort.
. The product containing
animalis
DN-173 010 strain (commercial name —
) is effective for medical and preventive
purposes for correction of frequency and improvement
of stool consistence, decrease of abdominal distention
both at functional bowel disorders, and at practically
healthy people.
Key words:
probiotics, irritable bowel syndrome,
Обжгз ийхмиж
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
исломолочными бактериями принято назы
вать микроорганизмы, которые являются
основными представителями нормальной
микрофлоры кишечника человека и которым
свойствен сахаролитический характер метаболиз
ма. Роследнее означает, что эти виды бактерий
перерабатывают углеводы в просвете кишечника
с образованием
короткоцепочечных жирных кис
(ЛЗЛ), имеющих от 2 до 8 атомов углерода
в молекуле (уксусной, пропионовой, молочной,
масляной, гамма-оксимасляной, валериановой и
Псновная масса сахаролитических бак
терий – представители родов
Lactobacillus
являются облигатными или факультатив
ными анаэробами. Длавным субстратом их мета
болизма в толстой кишке служат растительные
волокна, в том числе непереваримый крахмал
(инулин). Птчасти в синтезе ЛЗЛ принимают
участие и
Лороткоцепочечные жирные кислоты играют
важнейшую роль в физиологии толстой кишки.
Пни составляют основной пул анионов в ее
просвете, наибольшее количество представлено
уксусной, пропионовой и масляной кислотами.
ЛЗЛ стимулируют всасывание натрия и воды
в толстой кишке, сдерживают секрецию слизи,
что в результате обеспечивает антидиарейный
Насляная кислота выступает как основной
источник энергии для колоноцитов и стимулятор
процесса клеточной дифференцировки, она игра
ет профилактическую роль при определенных
типах колита. Дамма-оксимасляная кислота (бути
рат) подавляет превращение первичных желчных
кислот в потенциально токсичные вторичные
желчные кислоты в результате закисления содер
жимого толстой кишки [26]. Оизкое содержание
пищевых волокон в рационе жителей экономичес
ки развитых стран и соответственно уменьшение
выработки ЛЗЛ может обюяснять более высокую
распространенность разнообразных заболеваний
толстой кишки в этой популяции.
Оемалый интерес вызывает предполагаемое
влияние ЛЗЛ на системный обмен липидов.
Роступая в печень, уксусная кислота усиливает
синтез холестерина. Насляная кислота стиму
лирует глюконеогенез и, напротив, подавляет
образование холестерина. Рредполагается, что
пищевые компоненты, снижающие соотношение
уксусная/масляная кислота, могут повлиять на
риск развития сердечно-сосудистых заболева
ний; исследования в этом направлении продолжа
Г данной статье хотелось бы более подробно
рассмотреть роль молочнокислых бактерий и
ЛЗЛ в регуляции перистальтической активности
Оесмотря на антидиарейный эффект ЛЗЛ
за счет улучшения всасывания воды и уменьше
ния отделения слизи, молочнокислые бактерии
в целом оказывают стимулирующее влияние на
перистальтическую активность. Г экспериментах
показано, что уксусная кислота несколько усили
вает моторику подвздошной кишки, поддержива
ет илеоцекальный рефлекс, улучшает кровоснаб
жение толстой кишки. Насляная и валериановая
кислоты стимулируют моторику средней и дис
тальной части толстой кишки [22].
Ролагают, что пропульсивное действие ЛЗЛ
реализуется посредством воздействия на хеморе
цепторы, нервное сплетение кишечника, а также
за счет непосредственной стимуляции гладкомы
шечных клеток [5].
Онтересно, что ЛЗЛ, попадающие в пор
тальный кровоток, оказывают влияние и на пери
стальтику верхних отделов
(ЗЛУ). Осследования с применением
манометрии показали, что после приема внутрь
или ректального введения дисахарида лактулозы
наблюдается снижение тонуса желудка и воз
растает его способность к растяжению. Рричем
снижение желудочного тонуса в этом случае
не связано с изменением активности кишечных
нейрогормонов [19]. Псновными продуцентами
ЛЗЛ в желудочно-кишечном тракте служат
бифидобактерии и лактобактерии – представите
ли микрофлоры, которые, по современным пред
ставлениям, поддерживают состояние здоровья
Сегодня в гастроэнтерологии разрабатываются
стратегии по профилактике и лечению различ
ных заболеваний путем назначения пробиотиков,
пребиотиков и синбиотиков в составе функцио
нальных пищевых продуктов. Г многочисленных
исследованиях показана способность препаратов
пробиотиков, содержащих определенные штаммы
лакто- и бифидобактерий, уменьшать проявления
диареи, предупреждать ее развитие, регулировать
воспалительные реакции, улучшать метаболизм
лактозы [15, 21].
Пдним из важных аспектов применения
лекарственных препаратов пробиотиков, а также
функциональных пищевых продуктов, содержа
щих лакто-, бифидобактерии и продукты их мета
болизма, служит лечение запоров. Г настоящее
время не получено убедительных доказательств
того, что у пациентов, страдающих этим недугом,
имеются существенные нарушения состава кишеч
ной микрофлоры. Уем не менее по результатам
многочисленных исследований установлено, что
назначение пробиотиков, содержащих лакто- и
бифидобактерии, способствует смягчению консис
тенции стула [25].
Гопреки распространенному мнению о гибе
ли лечебных бактерий при прохождении через
-кислотный» и -желчный» барьеры, некоторые
Обжгз ийхмиж
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
штаммы на деле обладают достаточно высокой
устойчивостью к агрессивному действию соляной
кислоты, желчи и ферментов. Рримерами могут
служить
Streptococcus faecium
,
Lactobacillus
Bifidobacterium animalis
DN-173 010
(коммерческое название штамма
) и
некоторые другие [12].
Пдним из наиболее перспективных направ
лений применения пробиотиков как наиболее
физиологичного и безопасного метода воздействия
на состояние кишечника представляется лече
ние функциональных заболеваний последнего, в
синдрома раздраженного кишечника
(ССЛ), функционального запора и функциональ
ного вздутия живота. Хункциональные кишечные
расстройства регистрируются с частотой 10–20%
среди взрослого населения индустриально раз
витых стран. Ох этиология остается неизвестной
и, по-видимому, носит мультифакториальный
характер. Озвестные трудности, возникающие
в подборе эффективного лечения функциональ
ных расстройств, также, вероятно, указывают
на недостаточное понимание закономерностей их
Рродолжает активно изучаться вклад измене
ний состава кишечной микрофлоры в патогенез
основных симптомов. Ф части пациентов с ССЛ
методами газожидкостной хроматографии и с
помощью дыхательных тестов обнаруживаются
признаки избыточного бактериального роста в
тонкой кишке; особенно характерно уменьше
ние содержания бифидо- или лактобактерий в
кишечном содержимом. Гозможно, это вносит
определенный вклад в чрезмерное образование
газа в толстой кишке, нарушение регуляции
перистальтики и расстройства висцеральной чув
Осследования, проведенные в скандинавских
странах в последние 10 лет, подчеркивают поло
жительное влияние пробиотиков на перистальтику
и висцеральную чувствительность. Сяд пробиоти
ков, в частности, содержащих
Lactobacillus plan
299v, способны уменьшать боль, вздутие
живота, повышать качество жизни пациентов с
ССЛ. Пдновременно с колонизацией
снижается популяция газообразующих
бактерий, таких как
Veillonella spp
. [4].
Г рандомизированном плацебоконтролируемом
исследовании, включавшем 116 больных с CСЛ,
назначение комбинации лакто- и бифидобактерий
в дозе 10
10
ЛПЖ в течение 4 нед в виде пищевой
добавки сопровождалось уже с первой недели
лечения уменьшением выраженности боли в живо
те (–41,9% против –24,2% в группе плацебо к
концу 4-й недели, рc0,048) и учащением стула при
исходно имеющемся запоре (рc0,043) [8].
Нножество других работ убедительно указы
вают на то, что препараты пробиотиков, содер
жащих различные штаммы лакто- и бифидобак
терий, оказывают мягкий слабительный эффект
без существенных нежелательных явлений.
Рродолжительность их приема составляла от
нескольких недель до 7 мес [2, 3, 16].
Г систематическом обзоре за 2009 г. пред
ставлены данные по эффективности пробио
тиков в лечении функционального запора.
Рроанализировано 5 рандомизированных кон
тролируемых исследований, в которые включе
ны 377 пациентов, страдавших запорами (194
– в экспериментальной и 183 – в контрольной
группе): 3 исследования проведены с участием
взрослых (
c266), 2 – с
участием детей (
c111).
взрослых пациентов установлено положитель
ное влияние на частоту и консистенцию стула
Bifidobacterium lactis
(
animalis
) DN-173 010,
Lactobacillus casei Shirota
и
Escherichia coli
Nissle
1917. Ф детей эффект продемонстрировали
L. casei rhamnosus
Lcr35 [6].
Слабительное действие пребиотиков – невсасы
вающихся дисахаридов и полисахаридов (напри
мер, лактулозы и инулина) также отчасти осно
вано на поддержании популяции молочнокислых
бактерий (особенно, бифидобактерий), сдержива
нии роста числа клостридий и сальмонелл. Ррием
инулина сопровождается повышением содержания
бифидобактерий в каловых массах, прием лакту
лозы – нарастанием уровня энтерококков и сни
жением содержания клостридий. Эти пребиотики
повышают также содержание в кишечном содер
жимом ацетата и бутирата. Ррием пребиотиков
способствует нормализации кишечного транзита и
восстановлению слизистой оболочки [11, 20, 23].
Пщущение вздутия и распирания в животе
– один из наиболее ярких и характерных симпто
мов ССЛ. Г наибольшей степени это свойственно
варианту преобладания запора с замедленным
транзитом. Г рандомизированном слепом исследо
вании в параллельных группах изучалось влияние
молочного продукта, содержащего
, на выраженность вздутия живо
та на фоне запора с замедленным транзитом.
качестве контроля использовался другой кисло
молочный продукт. Рродолжительность лечения
составила 4
нед. Оа фоне применения продукта,
содержащего
Bifidobacterium ActiRegularis
, отме
чались существенное уменьшение доли пациентов,
испытывавших -максимальное» ощущение рас
пирания в животе (среднее различие с группой
контроля составило –39%, pc0,02), и тенденция
снижению среднего показателя обюема живота
(–1,52
см, pc0,096). Г этой же группе уменьшилось
время пассажа содержимого от ротовой полости до
слепой кишки (–1,2 ч, pc0,049) и время транзита
по толстой кишке (–12,2 ч, pc0,026). Пбщая оцен
ка выраженности симптомов в группе получавших
продукт с
Bifidobacterium ActiRegularis
снизилась
на 0,5 балла (pc0,032) [1].
Обжгз ийхмиж
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Г латиноамериканском исследовании оценивал
ся эффект приема йогурта Бктивиа, содержащего
Bifidobacterium ActiRegularis
в дозе 10
ЛПЖ/г,
в лечении женщин 18–55 лет с функциональным
запором (согласно Симским критериям II) и без
него. Фчастницы исследования путем случайной
выборки были распределены в группы получав
ших 2 порции Бктивиа в день либо молочный
десерт без пробиотика (контрольный продукт).
Рродолжительность приема составила 14 дней.
Осследование организовано как перекрестное.
Пбщее число включенных участниц состави
ло 378. Г группе больных с функциональным
запором (
c266) употребление Бктивиа сопро
вождалось учащением стула (6,1Ã2,7 дефекаций
в неделю в сравнении с 5,0Ã2,6 в контрольной
группе, рα0,01), смягчением консистенции кало
вых масс (3,6Ã1,0 балла по бристольской шкале
в сравнении с 3,4Ã1,0 балла в контроле, рα0,01),
значительным уменьшением необходимости нату
живаться и снижением болезненных ощущений,
связанных с дефекацией. Г группе женщин, у
которых исходно запоров не было (
c112), но
отмечались неприятные ощущения, связанные с
дефекацией, существенных изменений не зафик
сировано [7].
Г исследовании Y.X. Yang и соавт. [27] изу
чалась эффективность кисломолочного продукта,
содержащего
Bifidobacterium ActiRegularis
и
йогуртовые штаммы – BIO(R), в лечении запо
ров у женщин. 135 участницам рекомендовали
в течение 2 нед принимать 100 г исследуемого
кисломолочного продукта (основная группа) или
100 г кисломолочного продукта, содержащего
убитые бактерии (группа контроля). Осходно
различий в основных показателях между груп
пами не имелось. Росле первой и второй недель
приема продукта в обеих группах заметно возрос
ла частота дефекации, улучшилась консистенция
стула. Г группе принимавших кисломолочный
продукт, содержащий живые
Bifidobacterium
ActiRegularis
, эффект был достоверно более
выраженным. Иа период наблюдения не отмеча
лось изменений в стиле питания. Оежелательных
явлений не обнаружено.
Иапор регистрируется у 3% детей в мире и
существенно снижает у них качество жизни.
Оакоплены результаты рандомизированных кон
тролируемых исследований, в которых доказана
эффективность препаратов полиэтиленгликоля и
лактулозы в повышении частоты стула и смягче
нии его консистенции у таких пациентов. Пднако
30–50% участников исследования на фоне при
ема слабительных средств жаловались на боли
в животе, ощущение вздутия, диарею, тошноту,
неприятный вкус препаратов. Фчитывая поло
жительный опыт применения
Bifidobacterium
в лечении ССЛ с запором у взрос
лых, планируется изучить эффективность этого
штамма у детей. Г 2009 г. в Оидерландах и
Рольше было проведено двойное слепое много
центровое рандомизированное плацебоконтроли
руемое исследование, в котором приняли учас
тие 160 детей в возрасте 3–16 лет, страдающих
запорами (частота стула менее 3 раз в неделю).
Рродолжительность приема продукта, содержа
Bifidobacterium ActiRegularis
, либо конт
рольного кисломолочного продукта составляла 3
нед. Г качестве первичной конечной точки оцен
ки эффективности лечения рассматривалась час
тота стула, вторичной – его консистенция, случаи
недержания кала, наличие боли при дефекации,
выраженность других симптомов (боль в животе,
вздутие), частота нежелательных явлений (тош
нота, диарея, неприятный вкус препарата), необ
ходимость приема стимулирующего слабитель
ного (бисакодила). Данное исследование пока
зало, что кисломолочный продукт, содержащий
Bifidobacterium ActiRegularis
, эффективен для
увеличения частоты стула после 3 нед употребле
ния у детей с функциональным запором и часто
той дефекации менее 3 раз в неделю [24].
Г исследовании D. Guyonnet и соавт. [10] в
качестве первичной конечной точки определе
ния эффективности лечения выступала оценка
качества жизни больных с CСЛ на фоне упо
требления кисломолочного продукта, содержа
Bifidobacterium ActiRegularis
, или терми
зированного йогуртного продукта (контроль), в
котором все микроорганизмы были убиты под
воздействием высоких температур. Осследование
организовано как многоцентровое, двойное сле
пое контролируемое. Шисло участников, страдав
ших ССЛ с преобладанием запора, составило 274.
Осследуемые кисломолочные продукты назначали
на 6 нед. Ро шкале оценки качества жизни ощу
щение общего дискомфорта уменьшилось в обеих
группах через 3 и 6 нед (рα0,001). Г группе
получавших продукт с живыми
уже через 3 нед доля пациентов,
у которых качество жизни улучшилось, была
достоверно выше (65,2% в сравнении с 47,7% в
контрольной группе, рα0,005), у этих же боль
ных более существенно уменьшилось вздутие
живота (0,56Ã1,01 балла в сравнении с 0,31Ã0,87
балла в контроле, рc0,03). Среди больных с
наиболее редким стулом (менее 3 раз в неделю)
послабляющий эффект был более выраженным
Bifidobacterium ActiRegularis
Гесьма интересны результаты исследования,
проведенного в Оталии [13], в котором изуча
лось влияние лечебного штамма
на время кишечного транзита у
людей пожилого возраста. Рациенты в возрасте
50–75 лет (200 человек), у которых по резуль
татам обследования не выявлены признаки орга
нического поражения пищеварительной системы,
а также серьезные заболевания других органов и
Обжгз ийхмиж
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
систем, были распределены в 2 группы в соответ
ствии со временем кишечного транзита – средним
(40–50 ч) и увеличенным (более 50 ч). Гремя про
хождения пищи по ЗЛУ оценивалось с помощью
рентгенонепрозрачных меток. Росле вводного
периода обследуемым рекомендовано употребле
ние функционального пробиотического продукта
Бктивиа, одна порция которого содержит 2,6
Гifidobacterium ActiRegularis
: пациенты
первой группы принимали одну порцию (125 г)
в день, во второй группе – две порции (250 г)
в день. Рродолжительность приема составила
нед, последующий период наблюдения – 6 нед.
Гсе пациенты придерживались однотипной диеты
в вводном периоде и в течение периода приема
продукта и наблюдения.
Фпотребление Бктивиа значительно сокращало
время прохождения пищи. Г группе со средним
временем транзита оно уменьшилось на 20,5%
(pα0,05), а с замедленным транзитом – на 38,1%
(pα0,05). Роложительное влияние Бктивиа на
время прохождения содержимого сохранялось в
период последующего наблюдения в обеих груп
пах в срок от 2 до 6 нед. Бвторы делают вывод,
что поддержание послабляющего эффекта после
отмены Бктивиа может быть обусловлено увели
чением концентрации бифидобактерий и ЛЗЛ в
Способность штамма
Bifidobacterium ActiRe
к выживанию при прохождении через
ЗЛУ оценивалась при приеме микроорганизмов
внутрь у добровольцев. Росле употребления
бифидобактерий в составе кисломолочного
продукта содержание их в подвздошной кишке
существенно возрастало. Шерез 8 ч обнаружива
лось 23,5Ã10,4% от принятого количества бифидо
бактерий [17]. Миофилизированная форма пока
зала более высокую способность к выживанию
[18]. Рри оценке содержания
методом иммуноблотинга в образ
цах кала было доказано, что штамм выживает
при прохождении всего желудочно-кишечного
тракта [9].
Иакономерен вопрос о безопасности употреб
ления лечебных штаммов, учитывая их высокую
способность к выживанию в условиях агрессив
ного действия пищеварительных соков и желчи.
2008 г. опубликован отчет по результатам иссле
дования безопасности применения бифидобакте
рий. Среди разнообразных видов в качестве пато
генного штамма признан только
. Рри исследовании генома и анализе био
логических свойств бифидобактерий, входящих в
состав пробиотических продуктов, подтверждено
отсутствие вирулентных и патогенных свойств.
Ф ряда штаммов бифидобактерий, в частности
Bifidobacterium animalis subsp. lactis
, выявлены
гены устойчивости к тетрациклину – tet(W),
однако установлена крайне малая вероятность
обмена этими генами с другими микроорганизма
ми. Осследователи делают вывод о безопасности
штаммов, входящих в состав современных молоч
ных продуктов, для здоровья человека [14].
С учетом представленных фактов и с позиций
медицины, основанной на доказательствах, про
дукт функционального питания Бктивиа, содержа
щий штамм
Bifidobacterium animalis
DN-173 010
(коммерческое название
), может
быть рекомендован с лечебной и профилактичес
кой целью для коррекции частоты и улучшения
консистенции стула, уменьшения вздутия живота
как при функциональных кишечных расстрой
ствах, так и у практически здоровых людей.
Список литературы
Agrawal A., Houghton L.A., Morris о.
et al. Clinical
trial: the effects of a fermented milk product containing
Bifidobacterium lactis
DN-173 010 on abdominal
distension and gastrointestinal transit in irritable bowel
syndrome with constipation // Aliment. Pharmacol.
Ther. – 2008 Sep 17 [Epub. ahead of print].
Amenta M., Cascio M.T., Di Fiore P., Venturini
Diet
and chronic constipation. Benefits of oral supplementation
with symbiotic zir fos (Bifidobacterium longum W11 +
FOS Actilight) // Acta Biomed. – 2006. – Vol. 77, N
– P.
Bekkali N.L., Bongers M.E., van den Berg M.M.
et
al. The role of a probiotics mixture in the treatment of
childhood constipation: a pilot study // Nutr. о. – 2007.
– Vol. 4, N
6. – P.
Bixquert оimйnez M.
Treatment of irritable bowel
syndrome with probiotics. An etiopathogenic approach
at lastц // Rev. Esp. Enferm. Dig. – 2009. – Vol. 101,
8. – P.
Cherbut C.
Effects of short-chain fatty acids on
gastrointestinal motility // Physiological and clinical
aspects of short-chain fatty acids / Eds.
о.H. Cummings,
о.L. Rombeau, T. Sakata
. – UK: Cambridge, Cambridge
Univ. Press, 1995. – P.
Chmielewska A., Szajewska H.
Systematic review of
randomised controlled trials: probiotics for functional
constipation // World о. Gastroenterol. 2010. – Vol.
1. – P.
De Paula о.A., Carmuega E., Weill R.
Effect of the
ingestion of a symbiotic yogurt on the bowel habits of
women with functional constipation // Acta Gastro
enterol. Latinoam. – 2008. – Vol. 38, N
1. – P.
Drouault-Holowacz S., Bieuvelet S., Burckel A.
et
al. A double blind randomized controlled trial of a
probiotic combination in 100 patients with irritable bowel
syndrome // Gastroenterol. Clin. Biol. – 2008. – Vol.
32, N
2. – P.
Duez H., Pelletier C., Cools S.
et al. A colony
immunoblotting method for quantitative detection of
Bifidobacterium animalis
probiotic strain in human
faeces // о. Appl. Microbiol. – 2000. – Vol. 88, N
– P.
Guyonnet D., Chassany O., Ducrotte P.
et al. Effect of
a fermented milk containing
Bifidobacterium animalis
Обжгз ийхмиж
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
DN-173 010 on the health-related quality of life and
symptoms in irritable bowel syndrome in adults in
primary care: a multicentre, randomized, double-blind,
controlled trial // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2007.
– Vol. 26, N
3. – P.
Kleessen B., Sykura B., Zunft H.о., Blaut M.
Effects of
inulin and lactose on fecal microflora, microbial activity,
and bowel habit in elderly constipated persons // Am. о.
Clin. Nutr. – 1997. – Vol. 65, N
5. – P.
Marteau P., Pochart P., Bouhnik Y.
et al. Survival
Lactobacillus acidophilus
and
Bifidobacterium sp
in the small intestine following ingestion in fermented
milk. A rational basis for the use of probiotics in man
// Gastroenterol. Clin. Biol. – 1992. – Vol. 16, N
– P.
Meance S.
et al. Recent advance in the use of functional
foods: Effect of the commercial fermented milk with
Bifidobacterium animalis
strain DN–173 010 and yogurt
strains on gut transit time in the elderly // Microb.
Ecology Health Dis. – 2003. – Vol. 15. – P.
Meile L., Le Blay G., Thierry A.
Safety assessment
of dairy microorganisms:
Propionibacterium
and
// Int. о. Food Microbiol. – 2008.
– Vol. 126, N
3. – P.
Mortensen P.B., Clausen M.R.
Short-chain fatty acids
in the human colon: relation to gastrointestinal health
and disease // Scand. о. Gastroenterol (suppl.) – 1996.
– Vol. 216. – P.
Pitkala K.H., Strandberg T.E., Finne Soveri U.H.
et al. Fermented cereal with specific bifidobacteria
normalizes bowel movements in elderly nursing home
residents. A randomized, controlled trial // о. Nutr.
Health Aging. – 2007. – Vol. 11, N
4. – P.
Pochart P., Marteau P., Bouhnik Y.
et al. Survival of
bifidobacteria ingested via fermented milk during their
passage through the human small intestine: an
in vivo
study using intestinal perfusion // Am. о. Clin. Nutr.
– 1992. – Vol. 55, N
1. – P.
Rochet V., Rigottier-Gois L., Ledaire A.
et al. Survival
Bifidobacterium animalis
DN-173 010 in the faecal
microbiota after administration in lyophilised form or
in fermented product – A randomised study in healthy
adults // о. Mol. Microbiol. Biotechnol. – 2008.
– Vol.
14, N
1–3. – P.
Ropert A., Cherbut C., Rozй C.
et al. Colonic fermentation
and gastric tone in humans // Gastroenterology. – 1996.
– Vol. 111. – P.
Salminen S., Salminen E.
Lactulose, lactic acid bacteria,
intestinal microecology and mucosal protection //
Scand. о. Gastroenterol. (suppl.). – 1997. – Vol. 222.
– P.
Saulnier D.M., Kolida S., Gibson G.R.
Microbiology of
the human intestinal tract and approaches for its dietary
modulation // Curr. Pharm. Des. – 2009. – Vol. 15,
13. – P.
Scheppach W.
Effects of short chain fatty acids on gut
morphology and function // Gut. – 1994. – Vol. 35
(suppl. 1). – P.
Schumann C.
Medical, nutritional and technological
properties of lactulose. An update // Eur. о. Nutr.
– 2002. – Vol. 41 (suppl. 1). – P.
Tabbers M.M., Chmielewska A., Roseboom M.G.
et al. Effect of the consumption of a fermented dairy
product containing
Bifidobacterium lactis
DN-173 010
on constipation in childhood: a multicentre randomised
controlled trial (NTRTC: 1571) // BMC Pediatr.
– 2009. – Vol. 18, N
9. – P.
Vandenplas Y., Benninga M.
Probiotics and functional
gastrointestinal disorders in children // о. Pediatr.
Gastroenterol. Nutr. – 2009. – Vol. 48 (suppl. 2).
– P.
Wong о.M., de Souza R., Kendall C.W.
et al. Colonic
health: fermentation and short chain fatty acids // о.
Clin. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 40, N
3. – P.
Yang Y.X., He M., Hu G.
et al. Effect of a fermented
milk containing
Bifidobacterium lactis
DN-173 010 on
Chinese constipated women // World о. Gastroenterol.
– 2008. – Vol. 14, N
40. – P.
Обжгз ийхмиж
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
УДК [616.36-002.12:578.891]-075
Сгпйнзгнонгнамгю пдгйхзю т огхздмсйз
фпнмзцдрйзл вдогсзснл С мг унмд
опнсзбнбзптрмни сдпгозз
А.Б. Лгочзм, Н.И. Кнйзмг, М.Б. Мгдбрйгю, И.А. Снйнкзмг, Б.С. Ибгчйзм
(Ккзмзйг опнодгдбсзйз бмтспдммзф анкджмди, вгрспньмсдпнкнвзз з вдогснкнвзз зл. Б.Х. Бгрзкдмйн
Мнрйнбрйни лдгзхзмрйни гйггдлзз зл. И.М. Сдцдмнбг)
Сгец йнбевдарвв.
Ккивгжизлмквкиаамц ленсаг
кабавмвщ н йарвгзмдв л пкизвсглдвж Эгйамвмиж М
лакдиввийивибзиг кгадрвв, взвнрвкиааззиг йки
мваиавкнлзиг мгкайвгг, в мадмвдн агвгзвщ ваззиг
Олибгззилмв девзвсглдиЭи ленсащ.
О йарвгзм
дв 53 егм л пкизвсглдвж Эгйамвмиж М (HCV RNA+,
Эгзимвй 1b), нжгкгззиг адмвазилмв (йи тдаег
METAVIR – »2, F0) за 22-г згвгег йкимваиавкнлзиг
мгкайвв йгЭ-взмгкогкизиж в квбаавквзиж бхеи
имжгсгзи кабавмвг ЭказнегжамибзиЭи йикаагзвщ
егЭдвп, лийкиаиаваатгЭилщ евпикавдиг, вхпамгец
зиг згвилмамисзилмцш, алмгзвсглдвж лвзвкижиж.
»хеа вваЭзилмвкиааза лакдиввийивибзащ кгад
рвщ. Ккв дижйцшмгкзиг мижиЭкаовв икЭазиа Экнв
зиг дегмдв ийкгвгещеалц ванлмикиззщщ жвевакзащ
жизижикозащ ввллгжвзарвщ за оизг взмгклмврв
аецзхп вбжгзгзвг, ахщаегзи нагевсгзвг диевсглм
аа в кабжгкиа азнмквЭкнвзхп евжоинбеиа. Омжгза
йкимваиавкнлзиг мгкайвв зг йквагеа д йиеиавмгец
зиг ввзажвдг лилмищзвщ а мгсгзвг 2 жгл. Иабзасгза
вжжнзилнйкгллвазащ мгкайвщ жгмвейкгвзвбиеи
зиж, оилоиЭеваиж, а кгбнецмамг сгЭи йиезилмцш
кгЭкгллвкиааев девзвсглдвг лвжймижх бабиег
аазвщ в кгзмЭгзиеиЭвсглдвг вбжгзгзвщ а егЭдвп.
йарвгзмдв липказщелщ нлмигсвахг авкнлиеиЭвсгл
двг имагм.
Макдиввийивибзащ кгадрвщ имзи
лвмлщ д свлен кгвдвп згбайеазвкиааззхп илеиазг
звг йкимваиавкнлзиг мгкайвв. Оаввагжхг йибис
зхг чоогдмх йкимваиавкнлзиг мгкайвв жиЭнм жал
двкиаамц кабавмвг лакдиввийивибзиг кгадрвв.
Дешсгахг леиаа:
лакдиввийивибзащ кгадрвщ,
взмгкогкиз, Эгйамвм М.
Sarcoid-like reaction at the patient with chronic hepatitis C
on a background of antiviral therapy
A.V. Lapshin, N.I. Kokina, M.V. Mayevskaya, I.A. Sokolina, V.T. Ivashkin
The aim of publication.
To present a case of sar
coid-like reaction development, induced by antiviral
therapy, in patient with chronic hepatitis C, as well as the
management approach for this patient.
Features of clinical case
. At female 53 year-old
patient with chronic hepatitis C (HCV RNA+, geno
type 1b) of moderate activity (»2, F0 by METAVIR
scale) development of granulomatous pulmonary lesion
accompanied by fever, respiratory failure, asthenic syn
drome had been observed on the 22-nd week of antiviral
therapy by PEG-interferon and ribavirin. Sarcoid-like
reaction has been diagnosed. At computer tomography
of the chest organs bilateral miliary monomorphic dis
simination on a background of interstitial changes was
found, intrathoracic lymph nodes were increased in their
number and size. Cessation of antiviral therapy did not
result in improvement of patient’s state within 2 months.
phosphogliv was prescribed, that resulted in com
plete regression of clinical symptoms and radiological
changes in the lungs. Sustained virologic response was
preserved in the patient.
. Sarcoid-like reaction falls to rare unpre
dictable complications of antiviral therapy. Expected
side effects of antiviral therapy can mask development
of sarcoid-like reaction.
Key words
: sarcoid-like reaction, interferon, hepa
titis C.
Мапшин Блексей Галерьевич
– кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней
ННБ им. О.Н. Сеченова Сосздрава. Лонтактная информация для переписки: ale-lapshinуyandex.ru; 119991, Носква,
ул. Рогодинская, д. 1, стр. 1, Ллиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им.
Гасиленко ННБ им. О.Н.
Сеченова Сосздрава
Обжгз ийхмиж
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
ри HCV-инфекции описан широкий круг
внепеченочных поражений и иммунных
нарушений, развитию которых, как прави
ло, предшествует длительное течение HCV-инфек
ции. Шастота внепеченочных проявлений гепатита
С достигает 45%. Степень доказанности этиоло
гической роли HCV в развитии многообразных
ассоциированных с этой инфекций проявлений
различна [3].
Оа сегодняшний день установлена связь с хро
нической HCV-инфекцией таких внепеченочных
проявлений, как смешанная криоглобулинемия,
мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит,
няя кожная порфирия, аутоиммунный тирео
идит. Рредположительной считается связь HCV-
инфекции с идиопатической тромбоцитопени
ей, красным плоским лишаем, язвами роговицы
Mooren, синдромом èегрена (лимфоцитарным
сиалоаденитом) и Г-клеточной лимфомой [4].
Г последние годы в литературе все чаще стали
появляться сообщения, посвященные возможной
связи гепатита С с саркоидозом и саркоидными
реакциями [1]. Уак, французские исследователи
описали 2 случая саркоидоза, связанного с хро
ническим гепатитом С [6]. Ф больных развился
мультивисцеральный саркоидоз в течение от 2 до
6 лет после первых проявлений вирусной инфек
ции. Семиссия саркоидоза наступила после при
менения системных кортикостероидов. Фровень
печеночных ферментов существенно не менялся во
время применения иммуносупрессивной терапии.
Бвторы сделали вывод о том, что вирус гепатита
сам по себе способен вызывать гранулематозную
реакцию у пациентов с этой хронической инфек
цией посредством стимуляции клеточной иммун
ной системы.
Лроме того, у больных гепатитом С было
обнаружено наличие связи между развитием сар
коидоза и применением интерферона-альфа, тогда
как у нелеченных пациентов такой связи ранее не
наблюдали [5]. Саркоидоз легких и кожи может
быть индуцирован и пегилированными формами
интерферона. Доказательством их роли в качестве
этиологического фактора является полный регресс
клинических симптомов после завершения курса
лечения [8].
Бнализ внепеченочных проявлений гепатита
свидетельствует о существовании реальной про
блемы развития эпителиоидноклеточной грануле
матозной реакции у больных с хронической HCV-
инфекцией, особенно при лечении гепатита
интерфероном и рибавирином. Оашим клини
ческим наблюдением мы хотим продемонстриро
вать пример последовательного диагностического
поиска и успешного лечения редко описываемой
в литературе формы поражения легких на фоне
комбинированной противовирусной терапии.
Ллиническое наблюдение
Рациентка Л., 53 лет, впервые обратилась в кли
нику им. Г.Ц. Гасиленко ННБ им. О.Н.
в июне 2007 г. с жалобами на периодические неин
тенсивные боли в пр
вом подреберье при погреш
ностях в диете, купирующиеся самостоятельно. Оз
анамнеза заболевания известно, что в 2002 г. во
время подготовки к операции по поводу опущения
матки впервые были выявлены анти-HCV. Рри
стационарном обследовании в 2003 г. обнаружен
1b генотип HCV RNA, выполнена пункционная
биопсия печени (зафиксированы наличие хрони
ческого гепатита С умеренной активности, фиброз
минимальной степени). Рротивовирусная терапия
не проводилась. Г 2006
г. для оценки прогресси
рования ЦДС выполнена повторная пункционная
биопсия печени – отмечено отсутствие существен
ной гистологической динамики за 3-ле
ний период
(по шкале METAVIR
– Б2, F0).
Г июне 2007 г. пациентка направлена в отде
ление гепатологии клиники им. Г.Ц. Гасиленко
ННБ им. О.Н. Сеченова для определения пока
заний к противовирусной терапии. Г ходе анализа
возможных причин инфицирования больной виру
сом гепатита С установлено, что в 1984 г. у нее
был диагностирован послеродовый острый гной
ный панмастит с развитием обширной анаэроб
ной флегмоны правой половины грудной клетки,
септицемии, септического миокардита; выполнена
правосторонняя мастэктомия с последующей плас
тикой грудной клетки в 1992 и 1999 гг. Оз анам
неза жизни пациентки известно, что она росла и
развивалась нормально. Омеет высшее образова
ние. Г течение жизни работала товароведом, в
условиях воздействия профессиональных вред
ностей не находилась. Лурение, прием алкоголя,
наркотиков отрицает. Рри обюективном обследова
нии обращало внимание наличие множественных
келлоидных рубцов на коже спины и груди. Со
стороны внутренних органов существенных откло
нений от нормы не выявлено.
Рри лабораторных исследованиях отмечались
повышение СПЭ до 24 мм/ч, незначительный
подюем уровня БлБУ – 47 ед./л (при норме до
ед./л). Синтетическая функция печени сохране
на. Г ходе вирусологического исследования крови
подтверждена репликация вируса гепатита
С,
генотип 1b. Рри ультразвуковом исследовании
органов брюшной полости выявлены диффузные
изменения печени, при фиброгастродуоденоско
– антральный гастрит.
С учетом предоставленных результатов морфо
логического исследования ткани печени от 2003 и
2006 гг. клинический диагноз был сформулирован
таким образом: хронический гепатит С (HCV
RNA+, генотип 1b), умеренной активности (Б2,
F0 по METAVIR). Согласно действовавшим в
2007 г., но пересмотренным в 2009 г. показаниям
Обжгз ийхмиж
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
для назначения противовирусной терапии хрони
ческого гепатита С [7], у наблюдавшейся паци
ентки были следующие критерии: возраст старше
лет, репликация HCV RNA, гистологические
признаки хронического гепатита с фиброзом,
компенсированная функция печени, приемлемые
гематологические и биохимические показатели
(гемоглобин h13 г/дл для мужчин и h13 г/дл
для женщин, количество нейтрофилов h1500/м
креатинин α13 мг/дл), а также желание лечиться
и выполнять все назначения врача. О принимая во
внимание отсутствие противопоказаний к противо
вирусной терапии, с октября 2007 г. больной были
назначены пег-интерферон
-2а 180 мкг 1 раз в
неделю подкожно и рибавирин 1000 мг в сутки.
Рредполагаемая длительность лечения 48 нед.
Оа фоне проводимой противовирусной терапии
отмечалось развитие ожидаемых побочных эффек
тов в виде гриппоподобного синдрома с повыше
нием температуры тела до фебрильных цифр,
общей слабости, клинически незначимой трехрост
ковой цитопении. Шерез 4
нед была достигнута
нормализация сывороточных трансаминаз и эли
минация вируса гепатита С. Пднако с 10-й недели
появились кашель с мокротой, боль за грудиной
без иррадиации, потливость. Ро этим причинам
пациентка была направлена в санаторий, где
ей проводилась ингаляционная фитотерапия с
умеренным положительным эффектом. Боли за
грудиной перестали беспокоить, но сохранялись
субфебрилитет, редкий кашель. Больная продол
жала противовирусное лечение, на фоне чего был
достигнут ранний вирусологический ответ (сохра
нялся отрицательный тест на HCV RNA через
нед терапии).
Г марте 2008 г. – на 22-й неделе противовирус
ной терапии – появились одышка при минималь
ной физической нагрузке, сухой кашель, отме
чались повышение температуры тела до 38,5
без ознобов, выраженная общая слабость. Рри
обследовании по месту жительства поставлен
предположительный диагноз пневмонии, по пово
ду чего проводилась антибиотикотерапия амок
сиклавом 1,5
г в сутки, назначены отхаркиваю
щие и жаропонижающие средства, что, однако,
не привело к разрешению клинической симпто
матики. 3.04.2008
г. пациентка была направле
на в
пульмонологическое отделение клиники им.
Рри обюективном обследовании в этот период
обращали внимание повышение температуры тела
до 37,5 °С, частота дыхания – 21 в минуту. Рри
аускультации над легкими дыхание жесткое, в
нижних отделах с обеих сторон крепитация. Оа
основании всех имеющихся данных был постав
лен предварительный диагноз: интерстициальная
болезнь легкихц; хронический гепатит С умерен
ной активности (Б2, F0 по METAVIR), леченный
пег-интерфероном/рибавирином с ранним вирусо
логическим ответом; лекарственная анемия, тром
боцитопения. Допуская вероятность поражения
легких на фоне противовирусной терапии, паци
ентке при поступлении в клинику были отменены
пег-интерферон и рибавирин.
Г круг дифференциальной диагностики с уче
том клинической картины помимо интерстициаль
ных заболеваний легких был включен туберкулез.
Оа сегодняшний день, согласно классификации
Жвропейского респираторного общества, интерсти
циальные заболевания легких представляют доста
точно разнородную группу (рис. 1). Фточнение
конкретной нозологической формы представляет
нередко большие трудности, так как патологичес
кие изменения в легких могут быть проявлением
Рзр. 1. Ккгррзузйгхзю гзуутжмюф огпдмфзлгснжмюф жганкдбгмзи кдвйзф (ATS/ERS, 2002)
Обжгз ийхмиж
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
как собственно болезни легких, так и легочного
синдрома системных заболеваний (саркоидоза,
диффузных заболеваний соединительной ткани,
васкулитов и др.).
Рри обследовании в клинике лабораторными
тестами установлены наличие нормохромной ане
мии, невыраженной лейкопении, повышение СПЭ
до 62 мм/ч, увеличение содержания антистрепто
лизина и гамма-глобулинов крови. Синтетическая
функция печени сохранена, электролиты крови,
включая кальций, в пределах нормы. Рри посеве
крови роста микрофлоры не получено. Рри имму
нологическом исследовании исключены наиболее
частые возбудители специфического воспаления
легких, включая туберкулез. Рроба Нанту отрица
тельная. Иафиксировано также отсутствие репли
кации вируса гепатита С. Г анализе мокроты име
лись признаки неспецифического воспаления. Для
исключения патологии почек в рамках системного
поражения выполнен общий анализ мочи, в кото
ром патологических изменений не обнаружено.
Рри исследовании функции внешнего дыхания
имела место умеренно выраженная смешанная
форма вентиляционной недостаточности с преоб
ладанием рестрикции. Ондекс Уиффно составил
115%. Рри фибробронхоскопии выявлены призна
ки катарального эндобронхита. Рри
ной томографии
(ЛУ) органов грудной клетки
на всем протяжении легких определялась дву
сторонняя милиарная мономорфная диссеминация
на фоне интерстициальных изменений. Птмечено
незначительное увеличение нижних паратрахе
альных лимфоузлов до 10 мм. Уаким образом, у
пациентки была выявлена ЛУ-картина диссемени
рованного гранулематозного поражения легких.
Рри проведении повторного ЛУ-исследования
отмечалась отрицательная динамика в виде нарас
тания распространенности и степени диссемина
ции в легких (рис. 2). Нелкие очаги расположены
вдоль плевральных листков, междольковых пере
городок. Лроме того, выявлено увеличение коли
чества и размеров внутригрудных лимфоузлов (до
11 мм), бифуркационные лимфоузлы образуют
конгломерат размером до 20 мм.
Рроведенное обследование позво
лило констатировать гранулематозное
поражение легких, в рамках которого
наиболее вероятным представлялось
наличие саркоидоподобной реакции.
Оа основании установленной связи
заболевания с назначением интерфе
рона, отсутствия внелегочных прояв
лений гранулематоза, а также харак
терных клинико-инструментальных
признаков, исключения других состо
яний, вызывающих сходные симпто
мы, был сформулирован следующий
клинический диагноз: 1) саркоидо
подобная реакция, индуцированная
интерфероном; 2) хронический гепатит С умерен
ной активности (Б2, F0 по METAVIR), леченный
пег-интерфероном/рибавирином с ранним виру
сологическим ответом; 3) сопутствующие заболе
вания – хронический обструктивный бронхит в
стадии обострения.
Лак известно, действующее международное
соглашение по ведению пациентов с саркоидозом
рекомендует по возможности занимать выжида
тельную тактику в течение 6 мес после постановки
диагноза саркоидоза или саркоидопободной реак
ции. Ррямым же показанием к началу активной
иммуносупрессивной терапии является прогресси
рование болезни или полиорганное поражение с
нарастающими функциональными нарушениями и
изменениями, угрожающими жизни.
Ф нашей пациентки отмена противовирусного
лечения и наблюдение за ней в течение 2
мес не
привели к положительным изменениям состояния.
Сохранялись одышка, малопродуктивный кашель,
лихорадка, астенический синдром. Роявилась отри
цательная рентгенологическая динамика. Г
связи
с этим была назначена терапия метипредом в
индукционной дозе 24 мг в сутки с последующим
ее снижением и полной отменой препарата через
4 мес. Лроме того, большинство исследований,
оценивающих фармакологическую эффективность
средств, содержащих глицирризин, свидетел
ствует
о их способности уменьшать некровоспалительную
активность хронического гепатита С, что дает
основание к их применению у больных с ограниче
ниями для использования комбинированной проти
вовирусной терапии [2]. Фчитывая это, пациентке
был назначен фосфоглив в пероральной форме по
2 капсулы 3 раза в день в течение 2 мес. Оа фоне
лечения отмечалась выраженная положительная
динамика в виде полного разрешения основных
жалоб в течение 2
мес, а также значительного
уменьшения очаговой диссеминации в легких,
нормализации размеров интраторакальных лимфо
узлов. Иа пациенткой продолжается динамическое
наблюдение. Рри контрольном ЛУ-исследовании
органов грудной клетки в 2009 и 2010 гг. патологи
ческих изменений в легких не найдено.
»йкгец 2008 Э.
Заг 2008 Э.
Рзр. 2. КС-зрркдгнбгмзд нпвгмнб вптгмни йкдсйз б гзмглзйд т огхз
дмсйз К
Обжгз ийхмиж
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Неханизм развития саркоидоза или саркоидной
реакции при гепатите С связывают с нарушением
клеточного иммунного ответа (рис. 3). С одной
стороны, при рассмотрении этиологии возникно
вения саркоидной гранулемы вирусы рассматрива
ются как триггеры заболевания. Гирус гепатита
может вызывать смещение профиля цитокинов к
Th1. Б стимуляция Th1-клеточного ответа играет
ведущую роль в образовании гранулем. Г то же
время при лечении гепатита С применяют интер
, меняющий баланс Thl/Th2. Доказано,
что введенный извне интерферон, так же, как и
вирус гепатита С, стимулирует Th1-клеточный
ответ. Это, в свою очередь, может приводить к
образованию саркоидных гранулем, а отмена пре
парата способствует их исчезновению. Сибавирин
также усиливает Th1-ответ. Роэтому комбинация
и рибавирина потенцирует как про
тивовирусное действие, так и Th1-опосредованную
иммунную реакцию.
Дистологически саркоидная реакция тождест
венна системному саркоидозу, но проявляется
более скудно и ограничена областью основного
заболевания или регионарными лимфатическими
узлами. Ро крайней мере, 54 различных заболева
ния могут вызывать саркоидную реакцию, среди
них пневмокониоз, рак желудка, щитовидной и
поджелудочной железы, кожи, лимфогранулема
тоз и др.
Рриведенное нами клиническое наблюдение
представляет интерес потому, что развитие сар
коидоподобной реакции у пациентов с различ
ной патологией становится уже не столь редким
в настоящее время. Рродемонстрировав случай
развития поражения легких на фоне комбиниро
ванной противовирусной терапии, напоминаем:
назначая противовирусное лечение, следует учи
тывать спектр его возможных нежелательных
воздействий, а также вероятность развития гра
нулематозного поражения легких. Г случае неиз
бежности назначения препаратов интерферона
рибавирина необходимо динамическое наблюде
ние за больным, включая постоянный мониторинг
лабораторных и инструментальных показателей.
Рзр. 3. Мдфгмзжл пгжбзсзю ргпйнзгнжг опз вдогсзсд С
Список литературы
Гизель Б.Б., Ротанин Б.Г., Гизель О.в.
и др.
Саркоидоподобные состояния // Consilium Medicum,
приложение -Рульмонология», 2009. – С. 67–69.
Овашкин Г.У., Норозова Н.Б., Наевская Н.Г.,
Хедосьина Ж.Б.
Ррепараты растительного происхождения
в лечении гепатита С. – Сос. журн. гастроэнтерол. гепа
тол. колопроктол. – 2009. – У. 19, № 3. – С.
70–75.
Огнатова У.Н.
Мечение внепеченочных проявлений
хронической HCV-инфекции // Ллиническая гепатоло
гия. – 2005. – № 2. – С. 3–11.
Мопаткина У.О.
Цронический гепатит С: внепеченоч
ные проявления, особенности клинического течения,
диагностика // Гирусные гепатиты: достижения и пер
спективы. – 2000. – У. 9, № 2. – С. 12–16.
Butnor K.о.
Pulmonary sarcoidosis induced by interferon-
alpha therapy // Am. о. Surg. Pathol. – 2005. – Vol. 29.
– P. 976–979.
Bonnet F., Morlat P., Dubuc о.
et al. Sarcoidosis-
associated hepatitis C virus infection // Dig. Dis. Sci.
– 2002. – Vol. 47, N 4. – P.794–796.
Ghany M.G.
et al. Reprinted with permission from the
American Association for the Study of Liver Diseases //
Hepatology. – 2009. – Vol. 49. – P. 1335–1374.
Hurst E.A., Mauro T.
Sarcoidosis associated with
pegylated interferon alfa and ribavirin treatment for
chronic hepatitis C: a case report and review of the
literature // Arch. Dermatol. – 2005. – Vol. 141.
– P.
Ииаилмв диеийкидмиеиЭвв
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
УДК 616.351-006.6-089.86
Нзжйзд з ткыспгмзжйзд гмгрснлнжю
б рнцдсгмзз р пгжкзцмюлз бгпзгмсглз
кзлунгзррдйхзз опз фзптпвзцдрйнл
кдцдмзз пгйг опюлни йзчйз
С.Н. Нгбптжнб, С.Б. Аагтегоогпнб, Б.С. Нгбптжнб
(Рдротакзйгмрйзи нмйнкнвзцдрйзи мгтцмюи хдмсп Ужадйзрсгмг, в. Сгчйдмс)
Сгец вллегвиаазвщ.
Гбнсвмц аибжиазилмв
ахйиезгзвщ ивзижижгзмзхп каввдаецзхп ийгкарвг
йкв кадг йкщжиг двтдв л йквжгзгзвгж евжоиввл
лгдрвв в заеиагзвгж звбдвп в нецмказвбдвп диеи
кгдмаецзхп азалмижибиа.
Замгквае в жгмивх.
О 25 биецзхп кадиж йкщ
жиг двтдв йкиагвгзх каввдаецзхг ийгкарвв л евж
оиввллгдрвгг а ибфгжг Д
в Д
а баавлвжилмв им
ахлимх калйиеиагзвщ ийнпиев. Виллмазиавмгецзхг
чмай ийгкарвв ахйиезщелщ л йквжгзгзвгж звбдвп
в нецмказвбдвп диеикгдмаецзхп азалмижибиа йкв
йижиув рвкднещкзи-лтваашувп аййакамиа овкжх
Олеиазгзвг а йилегийгкарвиззхг
йгквив зг имжгсгзи. Мкидв забешвгзвщ
– а мгсгзвг
Эива. Лгрввваиа в жгмалмабиа зг бакгЭвлмквкиаа
Ккгвааквмгецзхг ваззхг йибаиещшм
лвгеамц бадешсгзвг и ргеглиибкабзилмв ахйиезг
звщ ваззхп мвйиа ийгкарвг л йквжгзгзвгж рвкдн
ещкзи-лтваашувп аййакамиа в евжоиввллгдрвгг.
Дешсгахг леиаа:
кад йкщжиг двтдв, евжоиввл
лгдрвщ, рвкднещкзи-лтваашувг аййакамх, звбдвг в
нецмказвбдвг диеикгдмаецзхг азалмижибх.
Оаврузов Саримбек Оаврузович
– доктор медицинских наук,профессор, директор Сеспубликанского онкологическо
го научного центра. Лонтактная информация для переписки: sarimbeknуlist.ru; 100174, Фзбекистан, г. Уашкент, ул.
Хароби, 383
Оаврузов Бехзод Саримбекович
– кандидат медицинских наук, ассистент кафедры хирургии для врача общей практи
ки Уашкентской медицинской академии. Лонтактная информация для переписки: behzodnуmail.ru; 100174, Фзбекистан,
Уашкент, ул. Хароби, 383
Ббдужаппаров Сулейман Бахриддинович
– доктор медицинских наук, руководитель отделения колопроктологии
Сеспубликанского онкологического научного центра. Лонтактная информация для переписки: 100174, Фзбекистан,
Уашкент, ул. Хароби, 383
Low and ultra-low anastomoses in combination to various variants
of lymph node dissection in rectal cancer
S.N. Navruzov, S.B. Abduzhapparov, B.S. Navruzov
Aim of investigation
. To study potentials of simul
taneous radical operations at rectal cancer with lymph
node dissection and application of low and ultralow
colorectal anastomoses.
Material and methods
. For 25 patients with cancer
of the rectum radical surgery with lymph node dissec
tion in D2 and D3 volume according to the level of tumor
location was carried out. Reconstructive stage of opera
tion was carried out with application of low and ultralow
colorectal anastomoses by circular-stapler device of
«Eticon» company.
. No complications in postoperative period
were marked. Term of observation was 1 year. No
relapses and metastases were registered.
. Preliminary data allow to make con
clusion on expediency of these types of operations with
application of circular-stapler device and lymph node
Key words
: cancer of the rectum, lymph node
dissection, circular-stapler device, low and ultralow
colorectal anastomoses.
Ииаилмв диеийкидмиеиЭвв
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
окализованный и медленный рост харак
терен как для опухоли прямой кишки, так
и для метастазов в лимфатических узлах.
Псновываясь на этой особенности, расширение
обюема лимфодиссекции может снизить показате
ли рецидивирования опухоли [1, 4].
Сазличают три типа лимфодиссекции при
раке прямой кишки: ограниченная, стандартная
и расширенная. Ро мнению японских хирургов,
ограниченная лимфодиссекция рекомендуется
на ранних стадиях рака [8], стандартная
лимфодиссекция показана при распространенном
раке проксимальных отделов, расширенная – при
локализации опухоли в нижних отделах кишки.
Данные о 5-летней выживаемости при стандартной
и расширенной лимфодиссекции у разных авторов
различны. Псновным недостатком расширенной
лимфодиссекции является нарушение у пациентов
мочеполовой функции – до 45–50% случаев [2,
3, 5].
Нетодика низких колоректальных анастомозов
после передней или чрезбрюшинной резекции
прямой кишки хорошо разработана и имеет
установленные показания и противопоказания.
Нежду тем после так называемых -ультранизких»
резекций прямой кишки по поводу ее опухолевого
поражения проблема восстановления непрерывнос
ти кишечника стоит очень остро. Идесь не решена
такая проблема, как сама возможность наложения
колоректальных анастомозов с соблюдением всех
принципов онкологического радикализма. Г то же
время исследованием У.С.
Пдарюк и соавт. [6]
дистальной границе резекции при раке прямой
кишки обоснована возможность наложения уль
транизких анастом
зов. Г этой работе доказано,
что отступление на 1–2
см от дистальной границы
опухоли с выполнением тотальной мезоректум
эктомии позволяет обеспечивать радикальность
гического вмешательства [7, 9].
Оаряду с выполнением различных вариантов
лимфодиссекции, дополнение ее использованием
циркулярно-сшивающих аппаратов дает возмож
ность одномоментно накладывать колоректальные
анастомозы, что важно с точки зрения уменьше
ния этапности лечения в хирургии рака прямой
кишки, а также является несомненным социаль
ным и экономическим фактором.
Мгсдпзгк з лдснгю зрркдгнбгмзю
Г отделении колопроктологии СПОЧ НИ СФз
у 25 больных раком прямой кишки выполнены
низкая и ультранизкая резекции прямой кишки
с лимфодиссекцией в различном обюеме (Д
, Д
Мимфодиссекция в обюеме Д
подразумевает уда
ление следующих лимфоколлекторов: парарек
тальные, по ходу нижнебрыжеечных сосудов, по
ходу общей и внутренней подвздошных сосудов.
Рри лимфодиссекции в обюеме Д
дополнитель
но проводится удаление лимфоузлов в бассейне
запирательной ямки.
Для включения в исследование были определе
ны следующие критерии:
расположение опухоли прямой кишки на
высоте 5–16 см от края зубчатой линии;
морфологически верифицированный диагноз
стадия опухолевого процесса должна соот
ветствовать T
N
M
по системе УNM;
отсутствие тяжелой сопутствующей патологии.
Стадия T
N
M
диагностирована у 12 паци
ентов, T
N
M
– у 13. Нужчин было 12, жен
щин – 13. Гозраст больных составил 55,4Ã5,6
Оепрерывность кишечного тракта восстанавли
вали путем наложения колоректальных анастомо
зов с помощью циркулярно-сшивающих аппара
тов фирмы -Ethicon» с рабочим обюемом головки
29, 31 и 33. Росле наложения анастомоза для
декомпрессии кишечника выполняли трансаналь
ную интубацию толстой кишки. Ф 22 пациентов
оперативное лечение проводилось одноэтапно,
а у 3 из-за наличия явлений кишечной непро
– в два этапа. Рервым этапом осу
ществляли низкую или ультранизкую резекцию
прямой кишки с выведением колостомы, через
8–12
мес
– рекоструктивно-восстановительную
операцию с наложением колоректальных анас
томозов циркулярно-сшивающими аппаратами
(второй этап). Для оценки онкологического ради
кализма вмешательства проводилось изучение
удаленного препарата, особенно взятого из дис
тального участка. Гыполнялись морфологические
и иммуногистохимические исследования лимфо
узлов, удаленных во время операции (окраска на
цитокератины), – параректальных, по ходу под
вздошных сосудов, нижнебрыжеечных сосудов,
из запирательной ямки.
Г зависимости от расположения опухоли пря
мой кишки проводили низкую или ультранизкую
резекцию с наложением колоректального анасто
моза. Жсли опухоль локализовалась на высоте от
11 до 16 см (16 пациентов), выполнялась низкая
резекция со стандартной лимфодиссекцией. Рри
расположении ее на высоте от 5 до 10 см (9 боль
ных) проводили ультранизкую резекцию с расши
ренной лимфодиссекцией
Рджткысгсю зрркдгнбгмзю
з зф нартегдмзд
Рри изучении непосредственных и ближайших
результатов оперативного лечения получены сле
дующие данные. Рродолжительность всей опера
ции составила 180Ã25,6 мин. Рри этом этап лим
фодиссекции при стандартном ее варианте занимал
42,5Ã8,4 мин, при расширенном – 64,3Ã6,3
кровопотеря составила 256Ã35,7 мл.
Ииаилмв диеийкидмиеиЭвв
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Рри морфологическом исследовании макро
препаратов во всех случаях выявлена аденокарци
нома кишечника различной степени дифференци
ровки: у 16 больных среднедифференцированная,
у 9 высокодифференцированная.
Большое значение имело изучение лимфати
ческих узлов для прогнозирования и определения
дальнейшей тактики лечения (химио- или лучевой
терапии). Ф 3 пациентов выявлены метастазы в
трех и менее лимфатических узлах (N
), у 2 – в
более трех лимфоузлах (N
). Оспользуя иммуно
гистохимический метод (окраска на цитокерати
ны лимфатических узлов – по методике фирмы
-Дако»), дополнительно метастазы выявлены в 7
случаях. Это говорит о высокой информативности
данной методики при изучении метастатического
поражения лимфатических узлов. Рри исследова
нии радикальности оперативного вмешательства
остаточных опухолевых клеток в зонах разреза не
выявлено. Больным с метастазами в лимфоузлах
в адьювантном режиме проведена химиотерапия
по схеме FOLFOX-4.
Псложнения после наложения колоректального
анастомоза отмечены у одного пациента, у которо
го были явления его частичной несостоятельности.
Шерез дренажную трубку, оставленную в малом
тазу в зоне анастомоза, на 3-и сутки началось
выделение кишечного содержимого. Пбщее состо
яние больного оставалось удовлетворительным,
при пальпации живот мягкий, безболезненный,
стул ежедневный. Г показателях клинико-био
химических и инструментальных исследований
патологических изменений не обнаружено. Оа
14-е сутки после операции выделение из дренаж
ной трубки прекратилось. Г удовлетворительном
состоянии пациент выписан на амбулаторное
Ф одной больной через 3 мес после операции
возник рецидив опухоли в зоне колоректального
анастомоза. Рри повторной госпитализации про
ведена экстирпация прямой кишки с колоректаль
ным анастомозом и выведением одноствольной
колостомы. Г настоящее время больная получает
в адьювантном режиме химиотерапию.
Рри расположении опухоли прямой кишки
на высоте 5–10 см и отсутствии явлений кишечной
непроходимости операцией выбора может быть
передняя резекция прямой кишки с расширен
ной лимфодиссекцией в обюеме Д
и наложением
ультранизкого сигморектального анастомоза.
Рри локализации опухоли на высоте 11–
см рекомендуется выполнение передней резек
ции со стандартной лимфодиссекцией в обюеме Д
и наложением низкого сигморектального анасто
Оеобходимо обязательное иммуногистохи
мическое исследование групп лимфоузлов для
определения прогноза заболевания и тактики
Список литературы
Дамбаев Д.Ч., Соловьев Н.Н., Хатюшина П.Б.
и
др. Оовые методики формирования компрессионных
анастомозов. Биосовместимые материалы и имплантаты
с -памятью» формы. – Northampton, Уомск: STT,
– P. 54–60.
Данзанов Б.С., Зигаев Д.Х., Чыбиков Ж.О.
и др.
вопросу о кишечных швах при операциях на толстой
кишке: Натериалы конференции колопроктологов. –
Состов н/Д, 2001. – С. 121.
Жгоров Г.О., Счастливцев О.Г., Уурисов С.Б., Баранов
Неханические напряжения под нитью кишечного
шва как причина нарушений микроциркуляции в области
соустья // Бнналы хирургии. – 2002. – №
– С.
Маврик Б.С., Гащенко Б.Ж., Беляский М.С.,
Оовые технологии в реконструктивной
хирургии желудочно-кишечного тракта: Натериалы
19-го сюезда хирургов Фкраины. – Царьков, 2000.
Нысливцев С.Г.
Сазработка и клиническая апробация
аппарата для колоректального компрессионного
анастомоза: Дис. ... канд. мед. наук. – Уюмень, 2000.
150 с.
Пдарюк У.С., Горобьев Д.О., èелыгин в.Б.
Цирургия
рака прямой кишки. – Н., 2005. – С. 345.
Чарков Р.Г., Пдарюк У.С., Сергеева П.О.
Мим
аденэктомия при раке прямой кишки // Цирургия.
2000. – № 3. – С. 54–59.
Takahahi T., Veno M., Azekura K., Ota H.
The lym
phatic sprend of rectal cancer and effect of dissection.
оapanese contribution and experience // Soreide O.,
Norstein о. Rectal cancer surgery. – Berlin–Heidelberg:
Springer-Verlag, 1997. – P. 164–180.
Wullstein C., Gross E.
Compression anastomosis (AKA-2)
in colorectal surgery: results in 442 consecutive patients
// Br. о. Surg. – 2000. – Vol. 87, N 8.
– P.
Ииаилмв диеийкидмиеиЭвв
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
УДК 616.345-006.5-07
Цзпйткюпмгю ркзжзрсн-онгркзжзрсгю
пдждйхзю мземдглоткюпмнвн нсгдкг опюлни
йзчйз (рсдокдпмгю вдлнппнзгодйрзю)
опз кдцдмзз анкымюф фпнмзцдрйзл
А.М. Ктжылзмнб, Э.Э. Чтагпнб, А.А. Сзфнмнб, Ш.С. Мзмагдб, Б.Э. Кнпнкзй
(ФГУ «ГНЦ йнкнопнйснкнвзз Рнрлдгсдфмнкнвзи»)
Сгец вллегвиаазвщ.
Олагмвмц ийхм егсгзвщ
биецзхп, йгкгзглтвп рвкднещкзнш левбвлми-йив
левбвлмнш кгбгдрвш звазгажйнещкзиЭи имвгеа йкщ
жиг двтдв (лмгйегкзнш Эгжиккиввйгдлвш) л ахйие
згзвгж девзвди-взлмкнжгзмаецзиЭи иблегвиаазвщ
ийгквкиааззхп йарвгзмиа а беваагтвг в имваегз
зхг йилегийгкарвиззхг йгквивх.
Замгквае в жгмивх.
Ккиагвгзи забешвгзвг ба
197 биецзхжв Эгжиккигж, ийгквкиааззхп йи нда
баззиг жгмиввдг. Вибкалм йарвгзмиа аакцвкиаае им
27 егм ви 71 Эива (лкгвзвг – 43,5Є10,6 Эива). Мкгвв
звп бхеи 118 (59,8 %) жнасвз в 79 (40,2%) агзувз.
Лгбнецмамх.
Лаллжимкгззхг жгмив щаещгмлщ
чоогдмвазхж лйилибиж егсгзвщ Эгжиккищ II–IV лма
ввг. Ойгкарвщ лийкиаиавагмлщ лмигдвж девзвсг
лдвж чоогдмиж, жгзцтвж свлеиж йилегийгкарвиз
зхп илеиазгзвг в лидкауагм лкидв кгабвевмарвв
ийгквкиааззхп йарвгзмиа.
Дидабаза йамиЭгзгмвсглдащ иби
лзиааззилмц чмиг ийгкарвв, бабвкншугглщ дад за
жгпазвсглдиг, мад в лилнввлмиг мгиквщп кабавмвщ
Дешсгахг леиаа:
Эгжиккиг, пвкнкЭвсглдиг
егсгзвг Эгжиккищ, ийгкарвщ ЖизЭи.
Лузьминов Блександр Нихайлович
– доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением -Пбщей колопро
ктологии с группой по изучению семейного аденоматоза толстой кишки» ДОЧ колопроктологии.
Шубаров врий врьевич
– кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения -Пбщей колопроктоло
гии с группой по изучению семейного аденоматоза толстой кишки» ДОЧ колопроктологии.
Уихонов Бндрей Блександрович
– доктор медицинских наук, руководитель -Сентгенологического отдела с кабинетом
компьютерной томографии» ДОЧ колопроктологии.
Нинбаев èароф Уишимбекович
– кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения -Пбщей колопроктологии
с группой по изучению семейного аденоматоза толстой кишки» ДОЧ колопроктологии.
Лоролик Гячеслав врьевич
– кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения -Пбщей колопроктологии с
группой по изучению семейного аденоматоза толстой кишки» ДОЧ колопроктологии. Лонтактная информация для пере
писки: korolikvuуmail.ru; 123423, г. Носква, ул. Саляма-Бдиля, дом 2, ХДФ -ДОЧ колопроктологии Сосмедтехнологий»
Circular mucosal and submucosal resection of low-ampullary region
of the rectum (stapled hemorrhoidopexy) at treatment of chronic hemorrhoids
A.M. Kuzminov, Yu.Yu. Chubarov, A.A. Tikhonov, Sh.T. Minbayev, V.Yu. Korolik
Aim of investigation
. To highlight experience of
treatment of patients after circular mucoso-submucosal
resection of low-ampullary region of the rectum (stapled
hemorrhoidopexy) with clinical and instrumental investi
gation of operated patients in early and remote postop
erative periods.
Material and methods
. Monitoring of 197 patients
with hemorrhoids, operated by specified procedure was
carried out. The age of patients varied from 27 years
to 71 years (average – 43,5Є10,6 year). Of them 118
(59,8%) were men and 79 – (40,2%) women.
. Considered method is an efficient treat
ment mode for hemorrhoids of II–IV stages. Operation
is followed by long-lasting clinical effect, small number
of postoperative complications and reduces terms of
aftertreatment of operated patients.
. Pathogenetic validity of this operation
basing on mechanical and vascular theories of hemor
rhoids development is proved.
Key words:
hemorrhoids, surgical treatment of
hemorrhoids, Longo’s procedure.
Ииаилмв диеийкидмиеиЭвв
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
аспространенность геморроя достаточно
высока и достигает 120 человек на 1000
взрослого населения, а удельный вес таких
пациентов в структуре колопроктологических забо
леваний составляет от 34 до 41%. Г Соссии наибо
лее распространенным методом лечения является
геморроидэктомия в различных модификациях с
удалением трех геморроидальных узлов, выпол
няемая у 75% госпитализированных пациентов, за
год число подобных операций колеблется от 440
до 480 тыс. [1]. Оаряду с этим проводится поиск
новых методов лечения этого заболевания [2].
Г 1993 г. итальянским колопроктологом
Монго впервые был предложен новый способ
лечения геморроя с помощью циркулярного степ
лера, заключающийся в резекции слизисто-под
слизистого слоя прямой кишки [4–6].
Пперация основана на коррекции связочно-
мышечного аппарата внутренних геморроидаль
ных узлов и блокаде конечных ветвей верхней
прямокишечной артерии.
Мгсдпзгк з лдснгю зрркдгнбгмзю
Г ХДФ ДОЧ НИ СХ с 1999 по 2009 г.
накоплен опыт лечения 197 больных геморроем,
которым была выполнена циркулярная резекция
слизисто-подслизистого слоя нижнеампулярного
отдела прямой кишки с помощью циркулярного
степлера. Гозраст пациентов, оперированных по
данной методике, варьировал от 27 лет до 71 года
(средний – 43,5Ã10,6 года). Среди них было 118
(59,8 %) мужчин и 79 (40,2%) женщин (табл. 1).
Ф 23 (11,7%) больных диагностирован гемор
рой II стадии, у 135 (68,5%) – III стадии и у 39
(19,8%) – IV стадии. Гсе пациенты оперированы
по методике Монго с применением циркулярного
сшивающего аппарата ССH-03 с диаметром голо
вки 33 мм. Пперация выполнялась с использова
нием перидурального обезболивания.
Уехника операции
. Росле ручной девульсии
ануса в анальный канал вводят прозрачный дила
татор, позволяющий четко дифференцировать
зубчатую линию. Го втулку дилататора проводят
окончатый аноскоп, при помощи которого рас
правляется циркулярная выпадающая складка
слизистой оболочки
(СП), что обеспечивает воз
можность наложения кисетного шва на слизистую
оболочку прямой кишки на необходимом расстоя
нии от зубчатой линии (рис. 1).
Иатем нитью -Рролен» 2-0, строго в 4–5 см
выше зубчатой линии, на СП прямой кишки
накладывают кисетный шов (рис. 2). Оеобходимо
подчеркнуть, что для безболезненного течения
послеоперационного периода кисетный шов ни
в коем случае не должен захватывать покров
анального канала и геморроидальные узлы.
Следует также избегать попадания в шов зна
чительной порции мышечной оболочки прямой
кишки.
Сгакзхг 1
Ргропдгдкдмзд нодпзпнбгммюф анкымюф
он онкт з бнжпгрст
До 29 лет
и старше
Гсего ...
Рзр. 1. Ббдгдмзд хзпйткюпмнвн гмгкымнвн гзкгсгснпг
Рзр. 2. Фнплзпнбгмзд йзрдсмнвн чбг
Ииаилмв диеийкидмиеиЭвв
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Росле этого в анальный канал вводят цирку
лярный сшивающий аппарат с диаметром головки
33 мм, которую продвигают выше кисета, и на
стержне головки осуществляют тугое стягивание и
завязывание нити кисетного шва.
С помощью специального вдевателя концы
нитей протягивают через латерально расположен
ные отверстия на корпусе аппарата и фиксируют.
Г результате этой манипуляции выпадающая сли
зистая оболочка втягивается в аппарат.
Рроизводят сближение головки и режущей
части аппарата до расположенной на его ручке
отметки таким образом, чтобы в нож не попал
внутренний сфинктер, что обеспечивается распо
ложением головки аппарата выше зубчатой линии.
Реред прошиванием СП необходимо следить за
тем, чтобы корпус аппарата располагался строго
параллельно анальному каналу. Иатем выполня
ются одновременная резекция циркулярного участ
ка слизисто-подслизистого слоя и прошивание
слизистой оболочки аппаратом, что обеспечивает
формирование анастомоза (рис. 3).
Росле прошивания аппарат оставляют в закры
том состоянии в течение 2 мин, что способствует
дополнительной компрессии линии швов и улуч
шает гемостаз. Дилататор и аппарат извлекают из
анального канала одновременно. Чиркулярный
участок резецированной СП должен остаться на
корпусе аппарата в виде целостного кольца, что
свидетельствует о правильно выполненной опера
Росле операции линия сформированного анас
томоза в обязательном порядке оценивается с помо
щью аноскопа. Это позволяет при необходимости
наложить дополнительные гемостатические швы.
Степень выраженности болевого синдрома оце
нивалась нами с помощью общеизвестной 5-баль
ной шкалы, где 0 – боли нет, 1 балл – слабая боль
при движении, 2 балла – слабая боль в покое и
умеренная при движении, 3 балла – умеренная
боль в покое и сильная при движении, 4 балла
– сильная боль в покое и очень сильная боль при
движении [3]. Г исследуемой группе больных
болевой синдром оценивался нами начиная с пер
вых часов после операции и до момента выписки
(4–5-й день) – табл. 2.
Для обюективной оценки результатов цирку
лярной слизисто-подслизистой резекции прямой
кишки проводилось рентгеноконтрастное исследо
вание (проктография).
Рджткысгсю зрркдгнбгмзю
Рродолжительность операции в среднем состав
ляет 15,0Ã3,6 мин. Г ранний послеоперационный
период больному назначают наркотические аналь
гетики: 2% промедол – 1 мл через 4–6 ч после
операции. Спустя 6–8 ч пациенты могут вставать
и ходить по палате. Оа следующий день режим
общий, с этого времени разрешается принимать
бесшлаковую легкоусвояемую пищу. Иадержка
стула не проводится. Рервая дефекация в боль
шинстве случаев наступает на 3–4-й день.
Шерез 4 ч после операции у 145 (73,6%) паци
ентов болевой синдром отсутствовал. Ф 43 (21,8%)
человек имелись жалобы на слабую боль при
движении (1 балл), у 9 (4,6%) болевой синдром
соответствовал 2 баллам. Г дальнейшем число
пациентов с отсутствием болевого синдрома уве
личивалось: спустя сутки 182 (92,4%) человека
не ощущали боли, 13 (6,6%) отмечали слабую
Рзр. 3. Сунплзпнбгммюи ркзжзрсн-онгркзжзрсюи
Сгакзхг 2
Дзмглзйг анкдбнвн рзмгпнлг т анкымюф, одпдмдрчзф нодпгхзэ Лнмвн, гар. цзркн (%)
Динамика болевого синдрома
0 баллов
1 балл
2 балла
3 балла
4 балла
Шерез 4 ч после операции
145 (73,6)
43 (21,8)
9 (4,6)
Шерез 8 ч
148 (75,1)
40 (20,3)
9 (4,6)
Шерез 12 ч
184 (93,4)
12 (6,1)
1 (0,5)
Шерез 24 ч
182 (92,4)
13 (6,6)
2 (1,0)
Росле первой дефекации на 3-й день
170 (86,3)
22 (11,2)
5 (2,5)
Оа момент выписки (4–5-й день)
189 (95,9)
7 (3,6)
1 (0,5)
Ииаилмв диеийкидмиеиЭвв
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
боль при движении (1 балл), у 2 (1,0%) болевой
синдром соответствовал 2 баллам. Рри выписке,
на 4–5-е сутки после операции, 189 (95,9%) паци
ентов жалоб не предюявляли, 7 (3,6%) отмечали
слабую боль при движении (1 балл), у одного она
соответствовала 2 баллам.
Г ранний послеоперационный период разви
лись следующие осложнения. Ф 2 (1,0%) больных
диагностировано кровотечение между скрепками,
ликвидированное дополнительным прошиванием
сосуда. Ф 11 (5,5%) пациентов с IV стадией
геморроя отмечен отек наружных геморроидаль
ных узлов, потребовавший мазевых аппликаций.
Сефлекторная задержка мочеиспускания конста
тирована у 19 (9,6%) пациентов и была ликвиди
рована стимулирующей терапией.
Рри микроскопическом исследовании резе
цированных тканей слизисто-подслизистый слой
прямой кишки определялся во всех препаратах,
в 196 (99,5%) из них имелись артерии мышечно
го типа, что свидетельствует о патогенетической
обоснованности данной методики.
Динамика клинической картины изучена в
сроки до 5 лет и более после вмешательства
3). Гедущими симптомами геморроя у 100%
больных до операции являлось выпадение внут
ренних геморроидальных узлов, у 88,8% – выде
ление крови при дефекации, которые ликвидиро
вались после степлерной геморроидпексии. Мишь
у одного пациента, перенесшего ранее компрес
сионный перелом позвоночного столба на уровне
С4–С5 с нарушением функции тазовых органов,
отмечен рецидив выпадения узлов при дефекации,
что потребовало выполнения геморроидэктомии по
Ниллигану–Норгану. Г сроки более 5 лет после
операции при употреблении острой пищи или
алкоголя помарки алой крови в кале наблюдали 2
(2,5%) больных из 120 прослеженных.
Ф 1 (0,5%) больной в течение 1 года после
операции сохранялись затруднения опорожне
ния кишечника из-за развития компенсированной
стриктуры прямой кишки в области слизисто-
подслизистого анастомоза, возникшей вследствие
аллергической реакции на металлические скрепки.
Нестная противовоспалительная терапия привела
к положительному эффекту, показаний к бужиро
ванию стриктуры не было.
Рри проктографии, выполненной у 19 пациен
тов через 1 мес после операции, просвет кишки в
области слизисто-подслизистого анастомоза, рас
полагавшегося в 2–4 см выше зубчатой линии,
составлял 3–3,5 см в диаметре. Ф 18 обследован
ных эластичность прямой кишки в зоне анастомо
за была сохранена, а у одной больной с идиосин
кразией на металлы имелись признаки компенси
рованной стриктуры прямой кишки с диаметром
до 1,5 см. Состояние после операции по поводу
хронического геморроя III стадии, выполненной в
2000 г., прослежено у одного больного через 7
после вмешательства (стрелкой указан уровень
сформированного механического шва) – рис. 4.
Уени внутренних геморроидальных узлов при
проктографии визуализировались лишь у 1 (0,5%)
из 19 обследованных через 1 год после операции,
у 18 они не выявлялись, что свидетельствует о
запустевании и уменьшении в размерах внутрен
них геморроидальных узлов вследствие блокады
конечных ветвей верхней прямокишечной артерии
после операции.
Рри лазерной допплеровской флоуметрии,
выполненной у 22 больных до и после операции,
в проекции внутренних узлов отмечено достовер
ное снижение в 2 раза уровня микроциркуляции
и тонуса прекапиллярных сфинктеров с сохране
нием индекса эффективности микроциркуляции
за счет адекватного уменьшения венозного оттока
при снижении притока артериальной крови.
Срок пребывания пациентов в стационаре
составил 4,4Ã0,4 дня. Шерез 7 дней после операции
к привычной трудовой деятельности, связанной с
Сгакзхг 3
Ккзмзцдрйгю рзлоснлгсзйг вдлнппню т анкымюф гн нодпгхзз Лнмвн з онркд мдд
б рпнйз нс 1 внгг гн 5 кдс з анкдд, гар. цзркн (%)
1 год
2 года
Шерез 5лет
и более
Гыпадение узлов при дефекации
197 (100)
1 (0,6)
Лровь при дефекации
175 (88,8)
5 (3,1)
3 (2,5)
Уромбоз наружных геморроидальных узлов
43 (21,8)
2 (1,0)
2 (1,4)
1 (0,8)
Фвеличенные наружные узлы
85 (43,1)
41 (25,3)
32 (23,0)
26 (21,6)
Иатрудненный акт дефекации
1 (0,5)
Боль при дефекации
32 (16,2)
Шувство инородного тела
3 (2,4)
Гыделение слизи
18 (9,1)
Иуд, жжение в анальном канале
14 (7,1)
2 (1,0)
2 (1,6)
Ииаилмв диеийкидмиеиЭвв
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
умственным трудом, вернулись 106 (54%) чело
век, к физическому труду – 65 (33%) пациентов.
Спустя 2 нед после операции все остальные паци
енты смогли приступить к выполнению своих тру
довых обязанностей. Средняя продолжительность
периода нетрудоспособности снизилась до 7,3Ã2,3
дня. Озменений характера трудовой деятельности,
связанных с перенесенной операцией, не отмечено
ни у одного больного.
Оартегдмзд пджткысгснб
Рроведенное исследование заставляет нас не
согласиться с мнением R.P. Baker [8], считающе
го, что при операции Монго достигается кратко
временный лечебный эффект. Пценивая динамику
клинической симптоматики у наблюдавшихся нами
пациентов, мы пришли к выводу, что эта операция
сопровождается ликвидацией основных симптомов
геморроя сразу после вмешательства, а лечебный
эффект сохраняется и в отдаленные сроки. Мишь
у 3 (2,5%) больных в отдаленный период на фоне
погрешностей в диете периодически возникали
незначительные ректальные кровотечения, у 1
(0,8%) пациента констатированы периодические
тромбозы узлов, зуд и жжение в анальном кана
ле. Оарушение опорожнения прямой кишки после
операции вследствие развития компенсированной
стриктуры в области механического шва отмечено
лишь у 1 (0,5%) больной с аллергией на метал
Рроктография до операции и через 1 год после
вмешательства выполнена у 19 пациентов. Ф 1
(0,5%) из обследованных больных через 1 мес
после операции визуализировались тени внутрен
них геморроидальных узлов. Ф 18 и 19 пациентов
они не выявлялись, что свидетельствовало о зна
чительном уменьшении внутренних геморроидаль
ных узлов вследствие блокады конечных ветвей
верхней прямокишечной артерии после операции.
Ны не придерживаемся взглядов L.M. Pernice
[7], указывающего на вероятность развития недо
статочности жома после операции Монго, так как
нами установлено, что перенесенное больными
оперативное вмешательство не оказывает отрица
тельного воздействия на состояние мышц запира
тельного аппарата прямой кишки.
Гнедренная нами в клиническую практику
допплеровская флоуметрия позволила сделать
заключение о патогенической обоснованности опе
рации Монго, которая приводит к уменьшению
кровенаполнения геморроидальных узлов за счет
пересечения терминальных ветвей верхней прямо
кишечной артерии, проходящих в слизисто-под
слизистом слое нижнеампулярного отдела прямой
кишки, без нарушения индекса эффективности
Оакопленный опыт наблюдения и обследова
ния больных до и после циркулярной резекции
слизисто-подслизистого слоя нижнеампулярного
отдела прямой кишки (по методике Монго) дока
зывает патогенетическую обоснованность этой опе
рации, базирующейся как на механической, так и
сосудистой теориях развития геморроя. Мечебный
эффект наступает как вследствие укрепления под
вешивающего аппарата геморроидальных узлов,
так и за счет уменьшения притока крови к ним
по терминальным ветвям верхней прямокишечной
артерии, пересекаемым аппаратом в подслизистом
Следовательно, циркулярная слизисто-подсли
зистая резекция нижнеампулярного отдела пря
мой кишки может быть с успехом применена при
лечении геморроя. Роказанием к ней являются II,
III и IV стадии геморроя. Эффективность этой
операции заключается в том, что к 5–7-му дню
практически у всех больных исчезают симптомы
заболевания и восстанавливается трудоспособ
ность. Пперация выполняется достаточно быстро,
послеоперационный болевой синдром незначите
лен, число осложнений невелико, при этом отме
чается хороший лечебный эффект.
Рзр. 4. Ппнйснвпгллг анкымнвн П., 23 кдс, цдпдж 7 кдс
онркд нодпгхзз Лнмвн
Ииаилмв диеийкидмиеиЭвв
, 20
ЛБГГД из-еагз – www.gastro-j.ru
Список литературы
Горобьев Д.О.
Псновы колопроктологии. – Н.: НОБ,
2006. – С. 90–92.
Горобьев Д.О., Лузьминов Б.Н., Шубаров в.в.,
Лоролик Г.в.
Сравнительная оценка циркулярной
резекции слизисто-подслизистого слоя нижнеампуляр
ного отдела прямой кишки и операции Ниллигана–
Норгана при лечении хронического геморроя //
Бктуальные вопросы колопроктологии: Уез. докл. 2-го
сюезда колопроктологов Соссии с междунар. участием.
– Ффа, 2007. – С. 166–168.
Altomare D.F., Rinaldi M., Palasciano N.
Treatment of
external anal mucosal prolapse with circular stapler: an
easy and effective new surgical technique // Dis. Colon
Rectum. – 1999. – Vol. 42. – P. 1102–1104.
Ganio E., Altomare D.F., Gabrielli F.
et al. Prospective
randomized multicentre trial comparing stapled with open
haemorrhoidectomy // Br. о. Surg. – 2001. – Vol. 88.
– P. 669–743.
Longo Б.
Treatment of hemorrhoids disease by reduction
of mucosa and hemorrhoidal prolapse with a circular
suturing device: a new procedure. – 6
World Congress of
Endoscopic Surdgery. – Rome, 1998. – P. 777–784.
Palimento D., Picchio M., Attanasio U.
et al. Stapled
and open emorrhoidectomy: randomized controlled trial
of early results // World о. Surg. – 2003. – Vol. 27.
– P. 203–207.
Pernice L.M., Bartalucci B., Bencini L.
et al. Early
and late (ten years) experience with circular stapler
hemorroidectomy // Dis. Colon Rectum. –2001. – Vol.
44. – P. 836–841.
Smyth E.F., Baker R.P., Wilken B.о.
et al. Stapled
versus excision haemorrhoidectomy: long-term follow
up of a randomized controlled trial // Lancet. – 2003.
– Vol. 361. – P. 1437–1438.
, 20
Магм анкзаеа а Гзмгкзгм www.gastro-j.ru
Б.Н. Роленов –
Диагностика и лечение дисфункции сфинктера Пдди после
A.M. Polenov –
Diagnostics and treatment of sphincter of Oddi dysfunction
after cholecystectomy.
(The theses for MD degree)
Чель исследования
– определить место
кции сфинктера Пдди
(ДСП) в структуре заболева
емости органов желудочно
кишечного тракта после
(ЦЭ), выявить особенности кли
нического течения заболевания, оптимальные методы
диагностики и разработать подходы к дифференци
рованному лечению.
Г исследование включено 100 больных после ЦЭ,
направленных в клинику с диагнозом -постхолецист
эктомический синдром». Гозраст больных (жен
– 80, мужчин – 20) был от 31 года до 69 лет.
Рродолжительность анамнеза
желчнокаменной болез
(ЗЛБ) до оперативного вмешательства составили
1,9Ã1,6 года (минимум – 2 мес, максимум
– 7 лет).
Ф 47 больных выполнены лапаротомич
ская ЦЭ, у
– эндоскопическая и в 4 случаях
– вмешательство
из минилапаротомного доступа.
Росле ЦЭ в сроки 2,7Ã2,0 года (минимально –
мес, максимально – 8 лет) у 19 больных оставалась
та же клиническая симптоматика, что и после про
веденной операции, а у подавляющего большинства
пациентов (81) появились новые жалобы. Рри этом
основным клиническим синдромом являлась боль.
Гыполнялись клиническое обследование, предус
матривавшее изучение медицинской документации
из хирургических стационаров, где проводилась ЦЭ,
и изучение клинической семиотики, имевшейся или
появившейся вновь после оперативного вмешатель
ства. Пценивались лабораторные показатели (общий
анализ крови, общий анализ мочи и кала, биохими
ческий анализ крови, исследование сыворотки на
маркеры вирусных гепатитов Г и С). Рроводилось
исследование на наличие инфекции
H. pylori
мето
дом полимеразной цепной реакции в кале.
Специальные инструментальные методы включа
ли скрининговое трансабдоминальное
вое исследование
(ФИО), а в отдельных случаях –
эндоскопическое ФИО, спиральную
(ЛУ) брюшной полости и забрюшинно
го пространства с пероральным контрастированием,
динамическую количественную гепатобилисцинтигра
фию, э
ндоскопическую ретроградную панкреатохо
(ЭСРЦД).
Г целях дифференциальной диагностики ДСП
дополнительно (в сравнении с данными динами
ческой количественной гепатобилисцинтиграфии)
использовались нагрузочные ФИ-пробы с жирным
завтраком и с нитроглицерином.
Ро показаниям проводились суточное pH-монито
рирование пищевода и желудка, рентгенологическое
исследование пищевода, желудка и двенадцатипер
стной кишки, ирригоскопия, эндоскопия.
Рредставленная программа практически полно
стью соответствует рекомендациям по обследованию
больных с так называемым -постхолецистэктомичес
ким синдромом», которые предложены Бмериканской
ассоциацией хирургов и Лалифорнийской медицин
ской ассоциацией (2005).
ФИО брюшной полости и ФИ-пробы выполнялись
на аппарате -General Electri
Logiq 700» (СèБ) дат
чиком 2,5–3,75 Нгц. Ф
проба с жирным завтраком
проводилась утром натощак и включала биометрию
холедоха в области ворот печени до начала исследо
вания и каждые 15 мин в течение 1 ч после приема
150 г сливок и 2 яичных желтков. Рроба считалась
положительной в случае прироста диаметра холедоха
в течение 1 ч на 2 мм и более. ФИ-проба с нитрогли
церином проводилась утром натощак и заключалась
в биометрии холедоха на уровне ворот печени до и
каждые 15 мин в течение 30 мин после сублингваль
ного приема стандартной таблетки нитроглицерина
(0,5 мг). Рроба считалась положительной при умень
шении диаметра холедоха минимум на 1 мм в течение
30 мин исследования.
Депатобилисцинтиграфия проводилась на гамма
камере -General Electric» (СèБ). Спиральную ЛУ
выполняли на аппарате -General Electric» (СèБ):
исследовали состояние органов брюшной полости и
забрюшинного пространства с предварительным перо
ральным контрастированием препаратом -Пмнипак».
ЭСРЦД проводилась с помощью фибродуоденос
копа -Olympus» (гпония) и рентгеноконтрастных
Рджэлд гзррдпсгхзи:
змунплгхзю зж БАК Рнррзз
, 20
Магм анкзаеа а Гзмгкзгм www.gastro-j.ru
катетеров для канюляции большого дуоденального
сосочка при рентгеноскопическом контроле электрон
оптическим преобразователем -General Electric»
(СèБ). Сентгеноконтрастным веществом -Пмнипак»
контрастировали внепеченочные желчевыводящие
протоки, а также главный панкреатический проток.
Гсем больным за 2 сут до проводимых инструмен
тальных исследований отменяли прием препаратов со
спазмолитическим и желчегонным действием, если
они были назначены ранее.
Ро результатам исследования при болевом синд
роме после ЦЭ наиболее часто выявляется ДСП. Же
клинические проявления носят разнообразный харак
тер и представлены билиарным, панкреатическим,
билиарн
панкреатическим (смешанным) и трудно
классифицируемым типами болевого синдрома. Рри
этом лишь в 20% случаев они сопровождаются тран
зиторными изменениями сывороточных биохимичес
ких тестов билиарно-панкреатического профиля.
Диагноз ДСП правомочен лишь после исключения
органической патологии. Оаиболее информативными
методами исследования являются количественная
динамическая гепатобилисцинтиграфия и ЭСРЦД.
Челесообразно последовательное проведение динами
ческой количественной гепатобилисцинтиграфии и по
ее результатам выполнение ЭСРЦД.
Секомендуемые в литературе для диагности
ки постхолецистэктомической ДСП так называемые
-нагрузочные» ультразвуковые тесты (пробы с жир
ным завтраком и с нитроглицерином) малоинфор
мативны, малоспецифичны и в значительной части
случаев плохо переносятся больными.
Мечение больных с ДСП миотропным спазмоли
тиком гимекромоном показало его высокую клини
ческую эффективность, что подтверждается улучше
нием пассажа радиофармпрепарата по холедоху при
повторной гепатобилисцинтиграфии. Рроведенное
исследование позволяет рекомендовать использова
ние гимекромона в качестве одного из препаратов
выбора для лечения ДСП после ЦЭ.
Диссертация на соискание ученой степени
дидата медицинских наук
выполнена в ДПФ ГРП
-Носковская медицинская академия им. О.Н.
Сеченова Хедерального агентства по здравоохране
нию и социальному развитию».
Оаучный руководитель
: доктор медицинских
наук, профессор
Б.Р. Рогромов.
Дата защиты:
16.04.2007 на заседании дис
сертационного совета Д 208.040.10 при ДПФ
ГРП -Носковская медицинская академия им.
Сеченова Хедерального агентства по здраво
охранению и социальному развитию».
О.Э. Сулаберидзе –
Ллиническая, психовегетативная и фенотипическая харак
теристика детей с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
I.E. Sulaberidze –
Clinical, psychovegetative and phenotypical characteristic
of children with peptic ulcer of duodenum.
(The theses for MD degree)
Чель исследования
– выявить клинические, веге
тативные и психические особенности детей с язвен
ной болезнью двенадцатиперстной кишки (гБДРЛ),
определить возможность применения антидепрес
санта Делариу
Диперикум и изучить его влияние на
течение заболевания при расстройствах у обследуе
мых психоэмоциональной сферы.
Г работе использованы данные непосредственных
клинических исследований и архивных материалов.
Было изучено 254 ребенка с гБДРЛ и
гастродуодени
том
(ДД), из них 120 детей
– собственные наблюдения
(71 ребенок с гБДРЛ – 39 мальчиков и 32 девочки;
49 детей с ДД – 27 мальчиков и 22 девочки) и 134
ребенка – по архивным материалам. Гсе дети, которых
обследовали при выполнении этой работы (возраст от
8 до 16 лет), были разделены на две основные группы:
первая – с гБДРЛ, вторая – с ДД, контрольную груп
пу составили здоровые дети – использовались данные
П.Л. Ботвиньева (1985) и У.Н. Наневич (2000).
Го всех случаях выполняли клинические, инстру
ментальные и лабораторные исследования, включав
шие сбор анамнеза (анамнез болезни, жалобы, аку
шерский анамнез, анамнез жизни, семейный анамнез
– сведения о родословной), ФИО органов брюшной
полости, для подтверждения диагноза – эзофагогаст
родуоденоскопию (ЭДДС), при необходимости – рек
тороманоскопию, проводили анализы периферической
крови, биохимические исследования крови, общий
анализ мочи. Ппределяли наличие
О.
pylori
в сыво
ротке крови с помощью латек
теста. Рри оценке боль
ных пользовались классификацией Б.Г. Назурина
(1984). Ро показаниям делали электрокардиогра
му,
электроэнцефалограмму, ко
сультировали специалис
ты – невролог, отоларинголог, гинеколог, окулист,
физиотерапевт и врач по лечебной физкультуре.
Рри сборе семейного анамнеза и родословной
обращалось внимание на наличие заболеваний желу
дочно-кишечного тракта у родителей, сибсов, родс
твенников 2-й степени родства, на количество и осо
бенности течения беременностей и родов у матерей,
развитие ребенка на 1-м году жизни и перенесенные
заболевания.
, 20
Магм анкзаеа а Гзмгкзгм www.gastro-j.ru
Для оценки психического статуса детей применяли
специальные тесты. Оспользовали адаптированный
вариант личностного вопросника Леттела, опросник
Басса–Дарки, шкалу тревожности для подрост
ков, разработанную Лондашом, тест межличностных
отношений. Уакже тестировались матери больных
детей, что позволяло выявлять отношение матерей к
членам семьи и обследуемым нами пациентам.
Для измерения степени выраженности сниженного
настроения, т. е. субдепрессии, проводили тестиро
вание по шкале Чунга. Для установления наличия
и оценки уровня депрессии использовали шкалу
Нонтгомери–Бсберга. Озучали состояние вегетатив
ной нервной системы с помощью специального воп
росника – таблицы Гейна (1991), адаптированной для
детей и подростков. Эта таблица дает возможность
судить только об исходном вегетативном тонусе.
Нетод кардиоинтервалографии применялся для
исследования исходного вегетативного статуса и веге
тативной реактивности. Лритерии оценки вегетативной
реактивности у детей были разработаны О.Б. Белоконь
(1986), по этим показателям подсчитывался вегетатив
ный статус детей с гБДРЛ (исходный вегетативный
тонус и вегетативная реактивность).
Для определения тяжести гастроэнтерологич
ских
жалоб и вегетативного статуса использовался вопрос
ник, разработанный на кафедре педиатрии ХРРП
ННБ им. О.Н. Сеченова. Этот тест применялся для
экспрес
-оценки клинического состояния до и после
лечения препаратом Делариу
Диперикум.
Дети с гБДРЛ и ДД были обследованы по фено- и
генотипическим признакам. Для этого с помощью ген
ных маркеров путем серологического анализа выявля
ли группу крови системы БГ0 и резус-фактор.
Озучались данные дерматоглифики. Для этого про
водили анализ пальцевых и ладонных узоров (дуги,
петли, завитка) по У.Д. Дладковой (1966), а сгибатель
ных борозд ладоней – по Н.О. Гильямовской (1958).
Рри осмотре обследуемых определяли малые аномалии
развития по специально разработанной схеме, в кото
рой все структурные отклонения распределялись на
группы в зависимости от места локализации.
Ппределение цвета волос и глаз осуществляли
согласно принятой антропологами разбивке: свет
лый тип волос (белокурые и светл
русые), темный
тип волос (русые, темн
русые, черные), светлый
тип радужки (серая, сер
голубая, голубая), пере
ходный или смешанный тип (бур
желт
зеленая,
зеленая, сер
зеленая, серая с бур
желтым венчиком)
и темный тип радужки (цвет черный, темн
Озучали признаки функци
нальной асимметрии:
а) умение свертывать язык трубочкой; б) ведущий
глаз – ребенок держит в вытянутой руке лист бума
ги с отверстием 1 см в диаметре (в центре бумаги)
так, чтобы двумя глазами он видел через отверстие
определенную точку, отстоящую от него на 3–4 м; в)
тип переплетения пальцев рук (левый или правый)
– при переплетении пальцы какой руки ложатся
сверху; г) тип скрещивания рук (поза Оаполеона)
– при скрещивании рук на груди учитывается пред
плечье, которое при скрещивании рук располагается
сверху (правый или левый тип); д) ведущая рука
– определяется вопросником, в котором содержится
12 вопросов и ответ на каждый из них оценивается
в 2
балла; е) ведущее ухо – определяется постукива
нием по ногтю пальца ручкой или при помощи спи
чечной коробки, которую поочередно приставляют к
обоим ушам с вопросом: -Лаким ухом прислушива
ешьсяц», -Лаким ухом комфортнее разговаривать по
Г рамках исследования были отобраны 55 детей
в возрасте от 12 до 15 лет с патологией гастродуо
денальной области, у которых выявлены депрессив
ные состояния. Оз них 25 больных на фоне базис
ной терапии получали препарат Делариу
(основная группа) и 30 детей – только базисную
терапию (контрольная группа). Г основной группе
по показаниям тестов Чунга и Нонтгомери–Бсберга
подтверждали депрессивные состояния у обследуе
мых. Ррепарат назначали внутрь по 1 драже 3 раза в
день во время еды. Рродолжительность курса 6 нед.
Ро результатам исследования, клиническими осо
бенностями гБДРЛ у детей школьного возраста
являются: малосимптомное начало заболевания, в
связи с чем они впервые поступают в стационар с
уже выраженными рубцовыми и
менениями, у них
отмечаются также гиперсекреция слизистой обо
лочки желудка и рефлюкс-эзофагит, поэтому счи
тается целесообразным более широкое применение
ЭДДС при возникновении у них жалоб со стороны
желудочно-кишечного тракта. Рри изучении жалоб
рекомендовано использовать личностный опросник
Леттела, шкалу Лондаша и опросник Басса–Дарки
для установления психического состояния.
Г схему обследования детей с гБДРЛ рекоменду
ется включать изучение вегетативного статуса с помо
щью опросника Гейна и кардиоинтервалографию
и использовать полученные данные как показатели
эффективности проводимого лечения. Рри поступ
лении в стационар для таких больных характерен
исходный вегетативный тонус – проявления ваго
тонии и гиперсимапатикотонической реактивности
со слабостью, утомляемостью, головокружением,
желудочными и головными болями, возникающими
при психоэмоциональной нагрузке. Царактерен для
них и своеобразный психический статус. Эти дети
не коммуникабельны, не устойчивы к стрессам,
зависимы, робки, легко возбудимы, чувствительны,
тревожны и напряженны. Ф мальчиков выявляются
высокая подозрительность и враждебность, у девочек
– высокие показатели раздражительности. Ф детей с
гБДРЛ отмечается также напряженность межлич
ностных отношений в школе и семье.
Гыявленные психические отклонения требуют соот
ветствующего медицинского вмешательства. Г
пользу
этого говорят положительные результаты коррекции
психосоматических расстройств, а также ускоре
, 20
Магм анкзаеа а Гзмгкзгм www.gastro-j.ru
ние выздоровления пациентов при назначении им
растительного антидепрессанта Делариу
Диперикума.
Фстановлена эффективность данного препарата в ком
плексной терапии гБДРЛ.
Для формирования группы риска по язвенной
болезни можно рекомендовать изучение наследствен
ности, фено- и генотипических особенностей у детей
с самого раннего возраста. Озучение фенотипических
признаков подтверждает вклад генетической компо
ненты в генез язвенной болезни у детей, что сви
детельствует в пользу мультифакторного характера
этого заболевания. Ро фенотипическим признакам
для детей с гБДРЛ обоего пола характерны левшес
тво и ведущее левое ухо, что указывает на преоблада
ние активности правого полушария головного мозга.
Диссертация на соискание ученой степени
дидата медицинских наук
выполнена в ДПФ ГРП
-Носковская медицинская академия им. О.Н.
ченова Хедерального агентства по здравоохранению
и социальному развитию».
Оаучный руководитель
: доктор медицинских
наук, профессор
П.Л. Ботвиньев.
Дата защиты
: 18.06.2007 на заседании дис
сертационного совета Д 208.040.10 при ДПФ
ГРП -Носковская медицинская академия им.
Сеченова Хедерального агентства по здраво
охранению и социальному развитию».
С.Б. Ббдуллаев –
Ллиническое значение полиморфизма генов цитокинов
гена гемохроматоза у больных хроническим гепатитом С.
S.A. Abdullayev
– Clinical value of polymorphism of cytokine genes and
hemochromatosis gene at chronic hepatitis C patients.
(The theses for MD degree)
Чель исследования
– определить клиническую и
прогностическую значимость носительства аллельных
вариантов генов цитокинов и гена гемохроматоза, а
также их влияние на результат
(РГУ) у больных
хроническим гепати
Пбследовано 216 больных ЦДС. Г исследование
включались проспективно все больные ЦДС, поступа
ющие в клинику для обследования и лечения, а также
ретроспективно из числа наблюдающихся амбулаторно.
Оз исследования исключались больные, употребляю
щие алкоголь или имеющие другие дополнительные
этиологические факторы поражения печени (коинфек
ция HBV, болезнь Гильсона–Лоновалова, аутоиммун
ный гепатит, наследственный гемохроматоз), а также
больные с ГОШ-инфекцией и сахарным диабетом 1-го
и 2-го типа.
Гозраст больных колебался от 16 до 78 лет,
продолжительность заболевания от предполагаемого
момента инфицирования до включения в исследова
ние варьировала от 1 года до 50 лет. Диагноз ЦДС
устанавливался на основании данных анамнеза, кли
нического обследования, результатов лабораторных
методов диагностики, включая вирусологическое
исследование (позитивные тесты на антитела к HCV
и HCV RNA). Норфологическое исследование ткани
печени с определением индекса гистологической
активности и стадии фиброза (по R.G. Knodell) было
проведено у 102 больных.
Для решения поставленных задач все обследо
ванные больные были разделены на следующие
1) для определения распространенности поли
морфных маркеров исследованных генов у больных
ЦДС, а также для изучения взаимосвязи между
аллельным полиморфизмом и особенностями клини
ко-лабораторной картины заболевания были проана
лизированы данные всех 216 больных ЦДС, включен
ных в исследование;
2) для определения взаимосвязи между поли
морфными маркерами исследованных генов и тем
пами прогрессирования фиброза печени из 216
обследованных была сформирована группа из 120
пациентов с известной стадией поражения печени и
длительностью заболевания. Оа основании данных о
длительности заболевания до проведения морфоло
гического исследования (или установления диагноза
цирроза печени и выявленной стадии фиброза) рас
считывался средний темп прогрессирования фиброза,
представляющий собой отношение стадии фиброза к
длительности болезни. Ф 37 больных было отмечено
медленно прогрессирующее течение ЦДС (средний
темп прогрессирования фиброза 0,06 ед. фиброза/
год) и у 83 больных – прогрессирующее (0,22 ед.
3) для определения ассоциации между носитель
ством вариантных аллелей исследованных генов и
эффективностью РГУ была сформирована группа,
состоящая из 59 больных с известным исходом лече
ния: 38 больных с устойчивым вирусологическим
ответом и 21 больной с отсутствием ответа на лечение
или рецидивом виремии после завершения терапии.
С целью определения распространенности поли
морфизма генов цитокинов и гена гемохроматоза
в российской популяции, а также подтверждения
корректности генотипирования было обследовано 250
здоровых доноров, составивших контрольную груп
пу, состоящую из лиц обоего пола, не имеющих мар
, 20
Магм анкзаеа а Гзмгкзгм www.gastro-j.ru
керов ЦДС и других этиологических факторов пора
жения печени. Этническая принадлежность больных
ЦДС и лиц контрольной группы была одинаковой.
Была разработана -карта обследования больно
го», включавшая жалобы, данные анамнеза забо
левания и жизни, проведенных лабораторных, ин-
струментальных и морфологических исследований,
а также результат лечения. Рри анализе данных
анамнеза жизни и заболевания особое внимание
обращали на установление факта перенесенного
острого вирусного гепатита
(ПГД), желтушной
формы ПГД и наиболее вероятного фактора риска
инфицирования, от которого производился отсчет
длительности заболевания. Ф некоторых больных
имело место несколько факторов риска инфици
рования, при этом наиболее вероятным моментом
последнего считалось воздействие, предполагающее
максимальный обюем инфицирующего материала.
случае наличия нескольких одинаковых факторов
риска (несколько гемотрансфузий) момент инфици
рования рассчитывался как среднее между наиболее
ранним и наиболее поздним факторами. Лроме того,
больных тщательно расспрашивали относительно
употребления алкоголя.
Ллинико-лабораторное исследование включало
проведение клинических анализов крови и мочи,
биохимическое исследование сыворотки крови, имму
нологические исследования, исследование антител
к HCV и маркеров HBV (HBsAg, HBsAb, HBeAg,
HBeAb, HBcor IgM и HBcor суммарные), качест
венное и количественное исследование HCV RNA
с генотипированием. Осследование уровня церуло
плазмина сыворотки выполнялось у всех больных
моложе 40 лет.
Для определения генотипов изучаемых генов
проводилось выделение ДОЛ из цельной венозной
крови больных ЦДС и доноров крови (контрольная
группа) с последующим проведением амплификации
определенных участков исследованных генов с помо
щью соответствующих праймеров. Для определения
полиморфных аллелей генов цитокинов использо
вали метод
полиморфизма длины рестриктных
(РДСХ), а гена HFE – аллельспеци
полимеразную цепную реакцию
(РЧС).
Гизуализация результатов и хранение результатов
РЧС и РДСХ осуществлялись с помощью системы
гель-электрофореза и цифрового фотографирования
в ультрафиолетовом свете.
Ф больных ЦДС распространенность генотипа
гена IL-1b –511 CC (52,6%) выше, чем в популя
ции (40,6%; pc0,006), а генотипа гена HFE 63 HH
(65,3%) – ниже (72,1%; pc0,04).
Денетический полиморфизм является одним из
факторов, определяющих особенности клинико-
лабораторной картины ЦДС: при многофакторном
анализе выявлены ассоциации между увеличенной
активностью аланинаминотрансферазы и носитель
ством вариантных аллелей гена HFE – генотип 63
HD (pα0,001) и гена TGF-b1 – генотип +915 GC
(pα0,001), повышенным индексом массы тела и гено
типом гена IL-1b –511 CT (pc0,03), уровнем глике
мии и генотипом гена TGF-b1 +915 GC (pc0,003),
а также повышенным содержанием железа в сыво
ротке и носительством мутантного генотипа гена
CY (pc0,03).
Оезависимыми факторами риска развития сме
шанной криоглобулинемии являются более тяжелая
стадия поражения печени (pα0,001), б
льшая дли
тельность заболевания (pα0,001) и носительство
генотипа гена IL-10 –1082 GG (pc0,037).
Рри монофакторном анализе установлено, что с
быстрым прогрессированием фиброза печени ассо
циировано носительство генотипов генов цитокинов
– IL-1b –511 TT и –511 CT, IL-6 –174 CC и –174
GC, TGF-b1 +915 GC и +915 СС и генов гемохро
матоза HFE 63HD и 63DD, (-профибротические»
генотипы), с медленным темпом развития фиброза
– генотипов гена IL-1b –511 СС и гена IL-6 –174 GG
(-протективные» генотипы).
Оезависимыми предикторами прогрессирующего
типа поражения печени были поздний возраст инфи
цирования (pα0,01), бульшая длительность заболе
вания (pc0,01), более высокий индекс массы тела
(pα0,01), генотипы гена IL-6 –174 GC (pc0,05) и
–174 СС (pα0,01), а также генетический профиль,
представляющий комбинацию -профибротических» и
-протективных» полиморфных маркеров.
Длительность заболевания (pc0,01), старший воз
раст (pα0,001), более тяжелая стадия фиброза пече
ни (pc0,015), 1-й генотип вируса (pα0,001), наличие
смешанной криоглобулинемии (pc0,03) и генотип
гена IL-10 –1082 GG (pc0,03) являются независи
мыми факторами отсутствия устойчивого ответа на
противовирусную терапию.
Диссертация на соискание ученой степени
дата медицинских наук
выполнена в Носковском
государственном университете им. Н.Г. Момоносова
и ДПФ ГРП -Носковская медицинская академия им.
О.Н. Сеченова Хедерального агентства по здравоох
ранению и социальному развитию».
Оаучные руководители:
академик СБНО, доктор
медицинских наук, профессор
О.Б.
Нухин
, кандидат
медицинских наук, доцент
М.Н.
Само-ходская
Дата защиты:
23.06.2008 на заседании дис
сертационного совета Д 208.040.05 при ДПФ
ГРП -Носковская медицинская академия им.
Сеченова Хедерального агентства по здраво
охранению и социальному развитию».

Приложенные файлы

  • pdf 44419375
    Размер файла: 2 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий